抗水分のヌクレアーゼの阻害を介して、ダイサーの欠陥を救助します

MicroRNA（miRNA）生成酵素、Dicerの遺伝的欠陥は、ますます疾患に関連しています。ダイカー欠乏におけるmiRNAの喪失は、miRNA生成活動の喪失によるものであると考えられています。ここでは、ダイサー欠乏症のmiRNA枯渇を促進する異化メカニズムを示します。私たちは、ムルナ前処理と競合する前型分解酵素を明らかにするダイサー療法アッセイを開発しました。偏りのないクロマトグラフィー手順を使用して、この前の微分解活性を精製し、リボヌクレアーゼ複合体の翻訳/Trax（TN/TX）を特定しました。野生型のダイカーの背景では、ミルナ前処理が支配的でした。ただし、ダイサー欠損コンテキストでは、TN/TXはmiRNAを広く抑制しました。これらの発見は、ダイサー欠乏症のmiRNAの枯渇は、miRNA生成活動の喪失とTN/TXの異化機能の組み合わせによるものであることを示しています。重要なことに、TN/TXの阻害は、ダイサーハプロインスフィリビングによるmiRNAと腫瘍抑制の両方の喪失を軽減しました。これらの研究は、癌および新たなダイサーの欠陥におけるmiRNA機能を回復するための潜在的に麻薬可能なターゲットを明らかにしています。

Genetic defects in the microRNA (miRNA) generating enzyme, dicer, are increasingly linked to disease. Loss of miRNA in dicer deficiency is thought to be due to loss of miRNA-generating activity. Here, we demonstrate a catabolic mechanism driving miRNA depletion in dicer deficiency. We developed a Dicer-antagonist assay revealing a pre-miRNA degrading enzyme that competes with pre-miRNA processing. We purified this pre-miRNA degrading activity using an unbiased chromatographic procedure and identified the ribonuclease complex Translin/Trax (TN/TX). In wild-type dicer backgrounds, pre-miRNA processing was dominant. However, in dicer-deficient contexts, TN/TX broadly suppressed miRNA. These findings indicate that miRNA depletion in dicer deficiency is due to the combined loss of miRNA-generating activity and catabolic function of TN/TX. Importantly, inhibition of TN/TX mitigated loss of both miRNA and tumor suppression with dicer haploinsufficiency. These studies reveal a potentially druggable target for restoring miRNA function in cancers and emerging dicer deficiencies.