メバロン酸およびフッ素化メバロン酸プロドラッグとそのin vitroヒト血漿安定性の合成

メバロン酸経路は、脂質生合成における多くの重要な分子の産生に不可欠です。この経路の阻害は、スタチンコレステロール低下薬のメカニズムであり、骨粗鬆症を治療する薬物の標的であり、寄生虫と戦い、腫瘍細胞の成長を阻害することです。ヒトのメバロン酸経路とは異なり、細菌の経路はジフォスホーム酸塩（DPM）によって調節されているように見えます。Mevalonate経路の酵素は、DPMデカルボキシラーゼ反応の産物であるイソペンテニル二リン酸を産生するために、バイオアベールが不十分なリン酸化（荷電）中間体を利用します。フッ素化DPMS（6-フルオロ - 6,6,6,6,6,6,6-トリフルオロ-5-ジフォロミバロン酸）は、細菌経路の優れた阻害剤であることが示されています。ただし、非常に充電されたDPMとアナログはバイオアベイ可能ではありません。メバロン酸アナログの細胞透過性を高めるために、メバロン酸および6-フルオロ酸塩および6,6,6,6-トリフルオロメロン酸のさまざまなプロドラッグを合成しました。必要な安定性を潜在的にバイオアベイブル可能なプロドラッグとしてプローブするために、メバロン酸塩のエステル、アミド、炭酸塩、酢酸、およびケタルプロモジアの半減期、およびヒト血漿におけるフッ素化メバロン酸アナログの半減期を測定しました。安定性の研究により、プロドラッグは、幅広い半減期を備えたヒト血漿中のメバロン酸塩に変換されることが示されました。これらの研究は、さまざまな安定性を備えたさまざまなプロドラッグオプションの安定性データを提供し、メバロン酸メバロン酸メバロン酸メバロン酸メバロン酸メバロン酸フッ素酸の適切なプロドラッグの設計に非常に役立つはずです。

The mevalonate pathway is essential for the production of many important molecules in lipid biosynthesis. Inhibition of this pathway is the mechanism of statin cholesterol-lowering drugs, as well as the target of drugs to treat osteoporosis, to combat parasites, and to inhibit tumor cell growth. Unlike the human mevalonate pathway, the bacterial pathway appears to be regulated by diphosphomevalonate (DPM). Enzymes in the mevalonate pathway act to produce isopentenyl diphosphate, the product of the DPM decarboxylase reaction, utilize phosphorylated (charged) intermediates, which are poorly bioavailable. It has been shown that fluorinated DPMs (6-fluoro- and 6,6,6-trifluoro-5-diphosphomevalonate) are excellent inhibitors of the bacterial pathway; however, highly charged DPM and analogs are not bioavailable. To increase cellular permeability of mevalonate analogs, we have synthesized various prodrugs of mevalonate and 6-fluoro- and 6,6,6-trifluoromevalonate that can be enzymatically transformed to the corresponding DPM or fluorinated DPM analogs by esterases or amidases. To probe the required stabilities as potentially bioavailable prodrugs, we measured the half-lives of esters, amides, carbonates, acetals, and ketal promoieties of mevalonate and the fluorinated mevalonate analogs in human blood plasma. Stability studies showed that the prodrugs are converted to the mevalonates in human plasma with a wide range of half-lives. These studies provide stability data for a variety of prodrug options having varying stabilities and should be very useful in the design of appropriate prodrugs of mevalonate and fluorinated mevalonates.