キノロン抗菌性によるDNAジャイラーゼの阻害メカニズム：DNAへの薬物結合の特異性と協調性

ナリジキシン酸やノルフロキサシンなどのキノロン抗菌剤の機能的標的は酵素DNAジャイラーゼとして同定されていますが、薬物の直接結合部位はDNA分子です[Shen、L。L.＆Pernet、A。G.（1985）Proc。natl。アカデミー。SCI。U.S.A. 82、307-311]。この論文で説明されているように、キノロンのDNAへの結合特異性と協調性は、異なる構造と異なる塩基組成のさまざまなDNA種を使用してさらに調査しました。結果は、薬物結合特異性がDNA構造によって主に制御され、決定されることを示しています。薬物は弱く拘束され、DNA鎖がペアになっている場合、ベースの好みを示しません。薬物は、鎖が分離されている場合、はるかに大きな親和性で結合し、その結果、結合の好みが現れます。ポリ（DI）を含むカウンターパートよりもポリ（g）およびポリ（dg）によりよく結合します。結果は、薬物がDNA塩基を使用したリングスタッキングを介してではなく、水素結合を介して不対の塩基に結合することを示唆しています。リラックスした二本鎖DNAへの弱い結合と一本鎖DNAへのより強い結合は、両方とも結合飽和と協同性を示さないため、非特異的です。スーパーコイルドDNAを含む以前の出版物で最初に実証された特定のタイプの結合は、最近では線形DNAとDNAジャイラーゼの間に複雑な形成された[Shen、L。L.、Kohlbrenner、W。E.、Weigl、D。、＆Baranowski、J。（1989）J. Biol。化学。（印刷中）]、薬物のスーパーコイリング阻害濃度の近くで発生します。この論文に示すように、このタイプの結合飽和曲線は非常に協調的です（丘が4を超える）（250語で切り捨てられた抽象）

Although the functional target of quinolone antibacterials such as nalidixic acid and norfloxacin has been identified as the enzyme DNA gyrase, the direct binding site of the drug is the DNA molecule [Shen, L. L., & Pernet, A. G. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 307-311]. As described in this paper, binding specificity and cooperativity of quinolones to DNA were further investigated with the use of a variety of DNA species of different structures and different base compositions. Results show that the drug binding specificity is controlled and determined largely by the DNA structure. The drug binds weakly and demonstrates no base preference when DNA strands are paired. The drug binds with much greater affinity when the strands are separated, and consequently, binding preference emerges: it binds better to poly(G) and poly(dG) over their counterparts including poly(dI). The results suggest that the drug binds to unpaired bases via hydrogen bonding and not via ring stacking with DNA bases. The weak binding to relaxed double-stranded DNA and the stronger binding to single-stranded DNA are both nonspecific as they do not demonstrate binding saturation and cooperativity. The specific type of binding, initially demonstrated in our previous publication with the supercoiled DNA and more recently with complex formed between linear DNA and DNA gyrase [Shen, L. L., Kohlbrenner, W. E., Weigl, D., & Baranowski, J. (1989) J. Biol. Chem. (in press)], occurs near the drug's supercoiling inhibition concentration. As shown in this paper, binding saturation curves of this type are highly cooperative (with Hill constant greater than 4).(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)