アミオダロン: ラット心臓ナトリウムチャネルに関連するクラス I 薬物の受容体への結合に関する生化学的証拠

アミオダロンは心臓に複数の薬理学的効果をもたらします。電気生理学的データは、アミオダロンの効果の中でも特に、ナトリウムチャネル遮断薬であることを示唆しています。放射性リガンドアッセイを使用して、アミオダロンが心臓ナトリウムチャネルに関連するI型薬剤の以前に記載された受容体と相互作用するかどうかを決定しました。放射性リガンドは、ナトリウム チャネルの活性化状態に結合する毒素である [3H]バトラコトキシニン A 20 α-安息香酸塩 ([3H]BTXB) でした。我々は、クラス I 抗不整脈薬が [3H]BTXB 結合を阻害することを以前に示しました。この研究の目的は、アミオダロンおよび他のクラス III 薬剤がこの受容体と相互作用するかどうかを評価することでした。アミオダロンは、用量依存的に [3H]BTXB 結合を阻害し、推定 IC50 値は 3.6 microM でした。この IC50 値は、報告されているアミオダロンの臨床的に有効な血清濃度と同様です。アミオダロンとは対照的に、他のクラス III 薬物 (ブレチリウム、ソタロール、ベタニジン、N-アセチルプロカインアミド) の IC50 値は、治療濃度よりもはるかに高く、それらとは何の関係もありませんでした。[3H]BTXB 結合のスキャッチャード分析により、アミオダロンが [3H]BTXB の最大結合を減少させることが示されました。この所見は、アミオダロンによる不可逆的な阻害、または（おそらく）アロステリック阻害を示しています。後者は、アミオダロンが不活性化されたナトリウムチャネルに結合することを示唆する電気生理学的データと一致する。アミオダロンによるナトリウムチャネルの遮断は、その全体的な電気生理学的効果に寄与している可能性があります。

Amiodarone has multiple pharmacological effects in heart. Electrophysiological data suggest that among its other effects, amiodarone is a sodium channel blocker. Using a radioligand assay, we determined whether amiodarone interacted with a previously described receptor for type I agents associated with the cardiac sodium channel. The radioligand was [3H]batrachotoxinin A 20 alpha-benzoate ([ 3H]BTXB), a toxin that binds to the activated state of the sodium channel. We have previously shown that class I antiarrhythmic drugs inhibit [3H]BTXB binding. The purpose of this study was to assess whether amiodarone and other class III agents interact with this receptor. Amiodarone inhibited [3H]BTXB binding in a dose-dependent fashion, with an estimated IC50 value of 3.6 microM. This IC50 value is similar to reported clinically effective serum concentrations of amiodarone. In contrast to amiodarone, the IC50 values for other class III drugs (bretylium, sotalol, bethanidine, N-acetylprocainamide) were much higher than their therapeutic concentrations and bore no relation to them. Scatchard analysis of [3H]BTXB binding showed that amiodarone reduced the maximal binding for [3H]BTXB; this finding indicates irreversible inhibition or (more likely) allosteric inhibition by amiodarone. The latter agrees with electrophysiological data suggesting that amiodarone binds to inactivated sodium channels. Sodium channel blockade by amiodarone may contribute to its overall electrophysiological effect.