染色体15のChrNA5/A3/B4遺伝子クラスターのバリアントの寄与タバコ喫煙へ：遺伝関連からメカニズムまで

タバコの喫煙は、世界中の予防可能な死と罹患率の主な原因です。多くの化合物はタバコに存在しますが、ニコチンは主要な中毒性のものです。ニコチンは、ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体（NACHRS）を介して脳内の生理学的および薬理学的役割を発揮します。これは、ドパミン、glutamate、gabaやgabaの速度を高速化するような、ドパミン、ガバ酸塩などの高速シグナル伝達など、神経伝達物質の放出を調節することができる5つの膜駆除サブユニットで構成されるリガンド誘発イオンチャネルです。12個のNACHRサブユニットがあることを考慮すると、α4およびβ2以外のサブユニットが集中的に調査されていることも、ニコチン中毒に関与している可能性が非常に高いです。この仮説と一致して、ニコチン依存性（ND）に関連する遺伝的変異体を調査する多くのゲノムワイド関連研究（GWAS）およびその後の候補遺伝子ベースの研究は、喫煙関連の表現型に関連しており、染色体のCHRNA5/A3/B4遺伝子クラスターに光を当てています。これらの研究は、この地域の2つのグループのリスクバリアントを示しています。最初のものは、ChRNA5のエクソン5の単一ヌクレオチド多型（SNP）RS16969968によってマークされており、α5サブユニットタンパク質配列の位置398（D398N）でアスパラギン残基をアスパラギンに変化させ、ChRNA3に密接にリンクされたSNP RS1051730です。2つ目は、rs16969968との相関が低いChrna3の3'-翻訳領域（UTR）のSNP RS578776です。これらの関連性の根底にある詳細な分子メカニズムはさらに解明されていませんが、最近の発見は、α5*（「*」は、内側のハベニュロ - インターペンダゥル核（MHB-IPN）にあるnACHRS（MHB-IPN）に位置するNACHRを示していることを示しています。α5* NACHRシグナル伝達の破壊は、MHB-IPN経路に対するニコチンの嫌悪的効果を減少させ、それによりニコチン消費量を増やします。喫煙関連の行動を制御する際にこの地域で特定された非常に重要な遺伝的変異の機能をよりよく理解するために、このコミュニケーションでは、CHRNA5/A3/B4遺伝子クラスターに焦点を当てた研究の進捗状況とNDにおけるその役割の最新レビューを提供します。

Cigarette smoking is the major cause of preventable death and morbidity throughout the world. Many compounds are present in tobacco, but nicotine is the primary addictive one. Nicotine exerts its physiological and pharmacological roles in the brain through neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), which are ligand-gated ion channels consisting of five membrane-spanning subunits that can modulate the release of neurotransmitters, such as dopamine, glutamate, and GABA and mediate fast signal transmission at synapses. Considering that there are 12 nAChR subunits, it is highly likely that subunits other than α4 and β2, which have been intensively investigated, also are involved in nicotine addiction. Consistent with this hypothesis, a number of genome-wide association studies (GWAS) and subsequent candidate gene-based associated studies investigating the genetic variants associated with nicotine dependence (ND) and smoking-related phenotypes have shed light on the CHRNA5/A3/B4 gene cluster on chromosome 15, which encodes the α5, α3, and β4 nAChR subunits, respectively. These studies demonstrate two groups of risk variants in this region. The first one is marked by single nucleotide polymorphism (SNP) rs16969968 in exon 5 of CHRNA5, which changes an aspartic acid residue into asparagine at position 398 (D398N) of the α5 subunit protein sequence, and it is tightly linked SNP rs1051730 in CHRNA3. The second one is SNP rs578776 in the 3'-untranslated region (UTR) of CHRNA3, which has a low correlation with rs16969968. Although the detailed molecular mechanisms underlying these associations remain to be further elucidated, recent findings have shown that α5* (where "*" indicates the presence of additional subunits) nAChRs located in the medial habenulo-interpeduncular nucleus (mHb-IPN) are involved in the control of nicotine self-administration in rodents. Disruption of α5* nAChR signaling diminishes the aversive effects of nicotine on the mHb-IPN pathway and thereby permits more nicotine consumption. To gain a better understanding of the function of the highly significant genetic variants identified in this region in controlling smoking-related behaviors, in this communication, we provide an up-to-date review of the progress of studies focusing on the CHRNA5/A3/B4 gene cluster and its role in ND.