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オーファン核受容体肝受容体ホモログ1（LRH-1; NR5A2）は、コレステロール代謝と胆汁酸ホメオスタシスの強力な調節因子です。最近、LRH-1は、腸の炎症とエストロゲン受容体陽性および陰性の乳癌および膵臓癌の進行において重要な役割を果たすことが示されています。構造研究により、LRH-1はリン脂質に結合できることが明らかになり、食事性のリン脂質ディロオイルホスファチジルコリンがげっ歯類のLRH-1活性を活性化することが明らかになりました。ここでは、LRH-1、SR1848（6- [4-（3-クロロフェニル）ピペラジン-1-イル] -3-シクロヘキシル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの新規合成非リン脂質小分子リプレッサーの活性を特徴付けます。）。共輸血研究では、SR1848はレポーター遺伝子のLRH-1依存性発現を減少させ、LRH-1用量を内因的に発現する細胞では、Cyclin-D1および-E1の発現を依存的に減少させ、細胞増殖の阻害をもたらしました。SR1848治療の細胞効果は、LRH-1を標的とするRNAを標的とする細胞のトランスフェクション後に再現されます。免疫細胞化学分析は、SR1848が核LRH-1の細胞質への迅速な転座を誘導することを示しています。組み合わせて、これらの結果は、SR1848がLRH-1の機能的リプレッサーであり、LRH-1発現がんの増殖に関与する遺伝子の発現に影響を与えることを示唆しています。したがって、SR1848は、LRH-1によって駆動される悪性腫瘍を標的とする治療法の開発のための新しい化学的足場を表します。
オーファン核受容体肝受容体ホモログ1（LRH-1; NR5A2）は、コレステロール代謝と胆汁酸ホメオスタシスの強力な調節因子です。最近、LRH-1は、腸の炎症とエストロゲン受容体陽性および陰性の乳癌および膵臓癌の進行において重要な役割を果たすことが示されています。構造研究により、LRH-1はリン脂質に結合できることが明らかになり、食事性のリン脂質ディロオイルホスファチジルコリンがげっ歯類のLRH-1活性を活性化することが明らかになりました。ここでは、LRH-1、SR1848（6- [4-（3-クロロフェニル）ピペラジン-1-イル] -3-シクロヘキシル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの新規合成非リン脂質小分子リプレッサーの活性を特徴付けます。）。共輸血研究では、SR1848はレポーター遺伝子のLRH-1依存性発現を減少させ、LRH-1用量を内因的に発現する細胞では、Cyclin-D1および-E1の発現を依存的に減少させ、細胞増殖の阻害をもたらしました。SR1848治療の細胞効果は、LRH-1を標的とするRNAを標的とする細胞のトランスフェクション後に再現されます。免疫細胞化学分析は、SR1848が核LRH-1の細胞質への迅速な転座を誘導することを示しています。組み合わせて、これらの結果は、SR1848がLRH-1の機能的リプレッサーであり、LRH-1発現がんの増殖に関与する遺伝子の発現に影響を与えることを示唆しています。したがって、SR1848は、LRH-1によって駆動される悪性腫瘍を標的とする治療法の開発のための新しい化学的足場を表します。
The orphan nuclear receptor liver receptor homolog 1 (LRH-1; NR5A2) is a potent regulator of cholesterol metabolism and bile acid homeostasis. Recently, LRH-1 has been shown to play an important role in intestinal inflammation and in the progression of estrogen receptor positive and negative breast cancers and pancreatic cancer. Structural studies have revealed that LRH-1 can bind phospholipids and the dietary phospholipid dilauroylphosphatidylcholine activates LRH-1 activity in rodents. Here we characterize the activity of a novel synthetic nonphospholipid small molecule repressor of LRH-1, SR1848 (6-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-3-cyclohexyl-1H-pyrimidine-2,4-dione). In cotransfection studies, SR1848 reduced LRH-1-dependent expression of a reporter gene and in cells that endogenously express LRH-1 dose dependently reduced the expression of cyclin-D1 and -E1, resulting in inhibition of cell proliferation. The cellular effects of SR1848 treatment are recapitulated after transfection of cells with small-interfering RNA targeting LRH-1. Immunocytochemistry analysis shows that SR1848 induces rapid translocation of nuclear LRH-1 to the cytoplasm. Combined, these results suggest that SR1848 is a functional repressor of LRH-1 that impacts expression of genes involved in proliferation in LRH-1-expressing cancers. Thus, SR1848 represents a novel chemical scaffold for the development of therapies targeting malignancies driven by LRH-1.
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