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トリヘニルエチレン[タモキシフェン（TAM）、TAM代謝物、およびナフォキシジン]は、ca2+カルモジュリン（CAM）依存性cAMPホスホジエステラーゼ（PDE）活性を阻害することがわかっています。Ca2+-CAMに依存しないPDE活性は、トリフニルエチレンの影響を受けず、酵素の活性部位と直接相互作用しないことを示唆しています。速度論的分析により、これらの薬物は、次の効力でCAMによるPDEの活性化を競合的に阻害したことが示されました：n-デスメチルタモキシフェン、KI = 3マイクロム。代謝産物Z、トランス4-ヒドロキシタモキシフェン、およびTam Ki = 5 MicroM;ナフォキシジン、Ki = 8.5 microM;および代謝産物YおよびCIS-4-ヒドロキシタモキシフェン、Ki = 50マイクロム。未熟なウズラに単独で注入され、これらの薬物はどれも卵管の重量に大きな影響を与えませんでした。エストラジオールベンゾエートと一緒に投与すると、これらの薬物は用量依存関係でエストラジオールの栄養効果を低下させ、ID50値はn-デスメチルタモキシフェンの0.07 mg/kgからCIS-4-ヒドロキシフェンの場合は2.02 mg/kgの範囲です。成長阻害効力の順序は、エストロゲン受容体の親和性と相関していませんでしたが、PDE阻害について報告されたものと同じでした。この相関は、抗エストロゲンとCa2+-CAM依存PDEとの相互作用が、これらの薬物のエストロゲン拮抗薬活性の原因となるメカニズムの1つである可能性があることを示唆しています。
トリヘニルエチレン[タモキシフェン（TAM）、TAM代謝物、およびナフォキシジン]は、ca2+カルモジュリン（CAM）依存性cAMPホスホジエステラーゼ（PDE）活性を阻害することがわかっています。Ca2+-CAMに依存しないPDE活性は、トリフニルエチレンの影響を受けず、酵素の活性部位と直接相互作用しないことを示唆しています。速度論的分析により、これらの薬物は、次の効力でCAMによるPDEの活性化を競合的に阻害したことが示されました：n-デスメチルタモキシフェン、KI = 3マイクロム。代謝産物Z、トランス4-ヒドロキシタモキシフェン、およびTam Ki = 5 MicroM;ナフォキシジン、Ki = 8.5 microM;および代謝産物YおよびCIS-4-ヒドロキシタモキシフェン、Ki = 50マイクロム。未熟なウズラに単独で注入され、これらの薬物はどれも卵管の重量に大きな影響を与えませんでした。エストラジオールベンゾエートと一緒に投与すると、これらの薬物は用量依存関係でエストラジオールの栄養効果を低下させ、ID50値はn-デスメチルタモキシフェンの0.07 mg/kgからCIS-4-ヒドロキシフェンの場合は2.02 mg/kgの範囲です。成長阻害効力の順序は、エストロゲン受容体の親和性と相関していませんでしたが、PDE阻害について報告されたものと同じでした。この相関は、抗エストロゲンとCa2+-CAM依存PDEとの相互作用が、これらの薬物のエストロゲン拮抗薬活性の原因となるメカニズムの1つである可能性があることを示唆しています。
Triphenylethylenes [Tamoxifen (TAM), TAM metabolites, and nafoxidine] were found to inhibit Ca2+-calmodulin (CaM)-dependent cAMP phosphodiesterase (PDE) activity of the quail oviduct, whereas 17 beta-estradiol was inactive. The Ca2+-CaM-independent PDE activity was not affected by triphenylethylenes, suggesting that they do not interact directly with the active site of the enzyme. Kinetic analysis indicated that these drugs competitively inhibited the activation of PDE by CaM with the following potencies: N-desmethyltamoxifen, Ki = 3 microM; metabolite Z, trans-4-hydroxytamoxifen, and TAM Ki = 5 microM; nafoxidine, Ki = 8.5 microM; and metabolite Y and cis-4-hydroxytamoxifen, Ki = 50 microM. Injected alone into immature quails, none of these drugs significantly affected oviduct weight. When administrated together with estradiol benzoate, these drugs reduced the trophic effect of estradiol in a dose-dependent relationship, with ID50 values ranging from 0.07 mg/kg for N-desmethyltamoxifen to 2.02 mg/kg for cis-4-hydroxytamoxifen. The order of growth inhibitory potency was not correlated with estrogen receptor affinities, but was the same as that reported for PDE inhibition. This correlation suggests that interaction of antiestrogen with Ca2+-CaM dependent PDE may be one of the mechanisms responsible for the estrogen antagonist activity of these drugs.
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