rock2の2つの機能的多型は、その活性と発現を阻害することにより動脈硬化を促進します

Rho関連キナーゼ（岩）の狂気は、冠動脈疾患と脳卒中に関連しています。ROCK1ではなくROCK2は、血管収縮性において主要な役割を果たします。本研究の目的は、（1）ROCK2単一ヌクレオチド多型（SNP）と動脈剛性との関連性、および（2）その効果を考慮した分子メカニズムをテストすることを目的としています。頸動脈超音波検査により、ベータ（β）、弾性率（EP）、パルス波速度（PWV）を含む剛性パラメーターが得られました。ROCK2の7つのタグSNPが最初に856人の被験者で遺伝子型であり、527人の被験者の別のグループで重要なSNPが再現されました。完全な連鎖不平衡にある2つのSNPは、動脈剛性と有意に関連していることがわかりました。RS978906（対立遺伝子）とRS9808232（C対立遺伝子）の主要な対立遺伝子は、硬い動脈と関連していました。SNP RS978906は、MICRORNA（miR）-1183にRock2に結合することに影響すると予測され、RS9808232はアミノ酸置換を引き起こします。それらの機能的影響を決定するために、重要なSNPの異なる対立遺伝子を運ぶプラスミド構築物が作成されました。RS978906G-ALLELEコンストラクトと比較して、RS978906A-ALLELEコンストラクトをトランスフェクトした細胞は、より高いベースラインルシフェラーゼ活性を有し、miR-1183の変化にはあまり反応しませんでした。酸化低密度リポタンパク質（OX-LDL）は、miR-1183レベルを抑制し、ROCK2タンパク質の量を増加させました。RS9808232の場合、c-alleleコンストラクトをトランスフェクトした細胞は、a alleleコンストラクトを持つものよりも有意に高い岩盤活動を持っていました。白血球岩石の活動は、52人の健康な被験者でさらに測定されました。平均的な岩石活動は、RS9808232のCC遺伝子型を持つヒト被験者で最も高く、ACがAAで最も低い人が続きました。総合すると、本研究は、岩石の2つの機能的SNPが中国集団の動脈剛性の感受性を増加させることを示しました。非同義SNP RS9808232はROCK2活性に影響し、3 'UTR SNP RS978906はmiR-1183結合を干渉することによりROCK2タンパク質合成に影響します。

Derangement of Rho-associated kinases (ROCKs) has been related to coronary artery disease and stroke. ROCK2, rather than ROCK1, plays a predominant role in vascular contractility. The present study aims to test (1) the associations between ROCK2 single nucleotide polymorphisms (SNPs) and arterial stiffness, and (2) the molecular mechanism accounting for their effects. Stiffness parameters including beta (β), elasticity modulus (Ep) and pulse wave velocity (PWV) were obtained by carotid ultrasonography. Seven tagging SNPs of ROCK2 were initially genotyped in 856 subjects and significant SNPs were replicated in another group of 527 subjects. Two SNPs in complete linkage disequilibrium were found to be significantly associated with arterial stiffness. The major alleles of rs978906 (A allele) and rs9808232 (C allele) were associated with stiffer arteries. SNP rs978906 was predicted to influence microRNA(miR)-1183 binding to ROCK2, while rs9808232 causes amino acid substitution. To determine their functional impact, plasmid constructs carrying different alleles of the significant SNPs were created. Compared to rs978906G-allele constructs, cells transfected with rs978906A-allele constructs had higher baseline luciferase activities and were less responsive to miR-1183 changes. Oxidized-low density lipoprotein (Ox-LDL) suppressed miR-1183 levels and increased ROCK2 protein amounts. For rs9808232, cells transfected with C-allele constructs had significantly higher ROCK activities than those with A-allele constructs. Leukocyte ROCK activities were further measured in 52 healthy subjects. The average ROCK activity was highest in human subjects with CC genotype at rs9808232, followed by those with AC and lowest in AA. Taken together, the present study showed that two functional SNPs of ROCK2 increase susceptibility of arterial stiffness in the Chinese population. Non-synonymous SNP rs9808232 influences ROCK2 activity, while 3' UTR SNP rs978906 affects the ROCK2 protein synthesis by interfering miR-1183 binding.