オートファジーおよびエタノール神経毒性

過度のエタノール曝露は脳に有害です。発達中の脳は、出生前のエタノール曝露が胎児アルコールスペクトラム障害（FASD）を引き起こすように、エタノールに対して特に脆弱です。脳の神経損失は最も壊滅的な結果であり、FASDで観察される精神遅滞およびその他の行動障害に関連しています。妊娠中のアルコール消費は減少していないため、基礎となるメカニズムを解明し、効果的な治療戦略を開発することが不可欠です。中枢神経系（CNS）の保護反応として機能する1つの細胞メカニズムはオートファジーです。オートファジーは、細胞内のオルガネラとタンパク質のリソソーム転換を調節し、細胞分化、生存、代謝、および免疫に関与しています。最近、エタノールが発達中の脳のオートファジーを活性化することを示しました。オートファジーの前処理は、エタノール誘発ニューロンアポトーシスを緩和しますが、オートファジーの阻害はエタノール刺激反応性酸素種（ROS）を増強し、エタノール誘発性神経腺瘤症を増強します。CNSのオートファジーに必要なタンパク質をコードする遺伝子の発現は、発達的に調節されています。それらのレベルは、エタノール耐性期間よりもエタノール感受性の期間ではるかに低いです。エタノールは、複数のメカニズムを介してオートファジーを刺激する可能性があります。これらには、酸化ストレスの誘導と小胞体ストレスの誘導、mTORとAMPKシグナルの調節、BCL2ファミリータンパク質の変化、および細胞内カルシウム（Ca2+）恒常性の破壊が含まれます。このレビューでは、オートファジー経路を標的とする潜在的な治療アプローチと同様に、エタノールを介した神経毒性におけるオートファジーの関与に関する最新の証拠について説明します。

Excessive ethanol exposure is detrimental to the brain. The developing brain is particularly vulnerable to ethanol such that prenatal ethanol exposure causes fetal alcohol spectrum disorders (FASD). Neuronal loss in the brain is the most devastating consequence and is associated with mental retardation and other behavioral deficits observed in FASD. Since alcohol consumption during pregnancy has not declined, it is imperative to elucidate the underlying mechanisms and develop effective therapeutic strategies. One cellular mechanism that acts as a protective response for the central nervous system (CNS) is autophagy. Autophagy regulates lysosomal turnover of organelles and proteins within cells, and is involved in cell differentiation, survival, metabolism, and immunity. We have recently shown that ethanol activates autophagy in the developing brain. The autophagic preconditioning alleviates ethanol-induced neuron apoptosis, whereas inhibition of autophagy potentiates ethanol-stimulated reactive oxygen species (ROS) and exacerbates ethanol-induced neuroapoptosis. The expression of genes encoding proteins required for autophagy in the CNS is developmentally regulated; their levels are much lower during an ethanol-sensitive period than during an ethanol-resistant period. Ethanol may stimulate autophagy through multiple mechanisms; these include induction of oxidative stress and endoplasmic reticulum stress, modulation of MTOR and AMPK signaling, alterations in BCL2 family proteins, and disruption of intracellular calcium (Ca2+) homeostasis. This review discusses the most recent evidence regarding the involvement of autophagy in ethanol-mediated neurotoxicity as well as the potential therapeutic approach of targeting autophagic pathways.