老犬に新しいトリックを教える方法：腫瘍血管系でのクロロキンのオートファジーに依存しない作用

クロロキン（CQ）は、抗がん療法を増強するためのオートファジーブロッカーとして臨床試験で活用されていますが、癌細胞自動オートファジーを阻害するだけで作用するかどうかは不明です。私たちの最近の研究は、がん細胞の成長をブロックすることに加えて、CQは内皮細胞（ECS）にも影響を及ぼし、腫瘍血管の正常化を促進することを示しています。CQのこの容器の正常化効果は、化学療法への送達と反応を改善しながら、腫瘍低酸素症、癌細胞のイントラベーズ化、および転移を減少させます。黒色腫細胞のオートファジーを妥協するか、ECSでATG5の条件付きノックアウトでマウスを使用することにより、腫瘍血管系に対するCQの好ましい効果はオートファジーに依存しないことがわかりました。CQ誘発容器の正常化は、主にECSのエンドリソソームの人身売買の変化と持続的なNotch1シグナル伝達に依存しています。驚くべきことに、これらのCQを介した効果は、腫瘍がNotch1のEC固有の欠失を抱えるマウスで成長すると廃止されます。CQによるオートファジーに依存しない血管の正常化は、化学療法への送達の改善と腫瘍反応につながり、抗がん治療と組み合わせてその臨床使用をさらに提唱します。

Chloroquine (CQ) is exploited in clinical trials as an autophagy blocker to potentiate anticancer therapy, but it is unknown if it solely acts by inhibiting cancer cell-autonomous autophagy. Our recent study shows that besides blocking cancer cell growth, CQ also affects endothelial cells (ECs) and promotes tumor vessel normalization. This vessel normalizing effect of CQ reduces tumor hypoxia, cancer cell intravasation, and metastasis, while improving the delivery and response to chemotherapy. By compromising autophagy in melanoma cells or using mice with a conditional knockout of ATG5 in ECs, we found that the favorable effects of CQ on the tumor vasculature do not rely on autophagy. CQ-induced vessel normalization relies mainly on altered endolysosomal trafficking and sustained NOTCH1 signaling in ECs. Remarkably these CQ-mediated effects are abrogated when tumors are grown in mice harboring EC-specific deletion of NOTCH1. The autophagy-independent vessel normalization by CQ leading to improved delivery and tumor response to chemotherapy further advocates its clinical use in combination with anticancer treatments.