潜在的なグリシンアゴニストとしてのアミノヒドロキシイソオキサゾールとピラゾールの評価と合成

アラニン、ベータアラニン、セリンなどの構造的に類似した小さなアミノ酸を除き、グリシン受容体アゴニストとして作用する化合物は、未知の薬剤のクラスです。グリシンアゴニストとして作用する小さな置換されたヘテロサイクルの可能性を調査するために、グリシンと一連のヒドロキシおよびアミノ置換ピラゾールとイソキサゾールの類似性を相補的な分子モデリング技術を通して評価しました。「スコアカードアプローチ」を使用して、予測されたアゴニスト構造のグリシンとの全体的な類似性を決定すると、合成を優先し、その後いくつかの新規誘導体を調製しました。これらの化合物の生物学的活性は、[3H]ストリヒニン媒介グリシン受容体結合アッセイを使用してグリシンの生物活性と比較されました。グリシンと比較した場合、計算されたパラメーターの密接な類似性にもかかわらず、標的類似体で有意な受容体結合活性は観察されませんでした。これらの結果は、グリシン受容体の構造的に厳密な性質を示しています。

Except for structurally similar small amino acids, such as alanine, beta-alanine, and serine, compounds acting as glycine-receptor agonists are an unknown class of pharmacological agents. To investigate the potential of small, substituted heterocycles to act as glycine agonists, we have evaluated the similarities between glycine and a series of hydroxy- and amino-substituted pyrazoles and isoxazoles through complementary molecular modeling techniques. Using a "scorecard approach" to determine the overall similarity of projected agonist structures to glycine, we prioritized synthesis and subsequently prepared several novel derivatives. The biological activity of these compounds was compared to that of glycine by using a [3H]strychnine-mediated glycine receptor binding assay. Despite the close similarity in the calculated parameters when compared to glycine, no significant receptor-binding activity was observed for the targeted analogues. These results illustrate the structurally exacting nature of the glycine receptor.