新しい抗凝固薬の逆転のための開発における特定の解毒剤：レビュー

過去10年間で、いくつかの直接的な経口抗凝固剤（DOAC; Dabigatran、Rivaroxaban、Apixaban、Edoxaban）が、逆転に利用できる特定の解毒剤を持たずに血栓塞栓症の予防および/または血栓塞栓症の治療について販売されてきました。DOACに関連する出血の現在の管理には、すべての抗血栓薬の除去と支持ケアが含まれます。非特異的な凝固剤（プロトロンビン複合体濃縮物質および活性化因子VIIA）は、深刻な出血の場合に使用されています。現在、DOACの特定の解毒剤が開発中です。イドルシズマブ（BI 655075; Boehringer Ingelheim）は、抗体（FAB）の断片であり、経口直接トロンビン阻害剤ダビガトランに対する特定の解毒剤です。andexanet alfa（R-Antidote、Prt064445; Portola Pharmaceuticals）は、酵素的に不活性な因子Xaの切り捨てられた形態であり、因子Xa阻害剤の抗凝固作用を結合および逆転させる（リバロキサバン、アピクサバン、エドキサバン）。Aripazine（977、Ciraparantag; Perosphere Inc.）は、経口ダビガトラン、アピキサバン、リバロキサバン、およびin vivoの皮下フォンダパリヌーとLMWHを逆転させる合成小分子（〜500 Da）です。これらの解毒剤は、上記の抗凝固剤とともに発生する生命を脅かす出血イベントの管理のための代替手段を提供する可能性があります。さらに、特定の解毒剤Anivamersen（RB007; Regado Biosciences Inc.）は、臨床発達のRNAアプタマーであり、非経口因子IXA阻害剤Pegnivacoginの抗凝固効果を逆転させます。この抗凝固剤 - 抗剤ペアは、ヘパリン/プロテミンペアの代替として体外循環を伴う心臓手術を受けている患者のように、抗凝固の速い発症とオフセットが必要な状況での代替案を提供する可能性があります。この特許レビューには、新規特異的解毒剤の薬理学的特性の説明、完成した非臨床および臨床研究の利用可能な結果、および新しい化合物による進行中の臨床試験の説明が含まれます。

In the last decade, several direct oral anticoagulants (DOAC; dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) have been marketed for prophylaxis and/or treatment of thromboembolism without having specific antidotes available for their reversal. Current management of bleeding associated to DOAC includes the removal of all antithrombotic medications and supportive care. Non-specific procoagulant agents (prothrombin complex concentrates and activated factor VIIa) have been used in case of serious bleeding. Currently, some specific antidotes for the DOAC are under development. Idarucizumab (BI 655075; Boehringer Ingelheim) is a fragment of an antibody (Fab), which is a specific antidote to the oral direct thrombin inhibitor dabigatran. Andexanet alfa (r-Antidote, PRT064445; Portola Pharmaceuticals) is a truncated form of enzymatically inactive factor Xa, which binds and reverses the anticoagulant action of the factor Xa inhibitors (e.g.: rivaroxaban, apixaban and edoxaban). Aripazine (PER-977, ciraparantag; Perosphere Inc.) is a synthetic small molecule (~500 Da) that reverses oral dabigatran, apixaban, rivaroxaban, as well as subcutaneous fondaparinux and LMWH in vivo. These antidotes could provide an alternative for management of life-threatening bleeding events occurring with the above-mentioned anticoagulants. In addition, the specific antidote anivamersen (RB007; Regado Biosciences Inc.) is an RNA aptamer in clinical development to reverse the anticoagulant effect of the parenteral factor IXa inhibitor pegnivacogin, which is also in development. This anticoagulant-antidote pair may provide an alternative in situations in which a fast onset and offset of anticoagulation is needed, like in patients undergoing cardiac surgery with extracorporeal circulation, as an alternative to the heparin/protamine pair. This patent review includes a description of the pharmacological characteristics of the novel specific antidotes, the available results from completed non-clinical and clinical studies and the description of ongoing clinical trials with the new compounds.