1,2,5-ティアジアゾールの最適化は、強力で選択的なABHD6阻害剤としてカルバメートします

現在、α/β-ヒドラーゼドメイン6（ABHD6）の阻害剤は、炎症および代謝障害を治療するための有望なアプローチと見なされています。この記事では、ABHD6阻害剤としての1,2,5-チアジアゾールカルバメートの開発について説明します。全体として、34個の化合物を合成し、それらの阻害活性を、ヒトABHD6（HABHD6）を一時的に発現するHEK293細胞の溶解物を使用してテストされました。化合物シリーズの中で、4-Morpholino-1,2,5-Thiadiazol-3--Illシクロオクチル（メチル）カルバメート（JZP-430）を強力かつ不可逆的に阻害（IC50 = 44 nm）（〜230倍の選択性過剰脂肪脂肪を示しました。関連化合物の主な標的オフターゲットである酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）およびリソソーム酸リパーゼ（LAL）。さらに、活性ベースのタンパク質プロファイリングは、JZP-430がマウス脳膜プロテオームのセリンヒドロラーゼの間で良好な選択性を示すことを示しました。JZP-430は、肥満とII型糖尿病の治療における新しいアプローチを提供する可能性のあるHABHD6の非常に選択的で不可逆的な阻害剤として特定されています。

At present, inhibitors of α/β-hydrolase domain 6 (ABHD6) are viewed as a promising approach to treat inflammation and metabolic disorders. This article describes the development of 1,2,5-thiadiazole carbamates as ABHD6 inhibitors. Altogether, 34 compounds were synthesized, and their inhibitory activity was tested using lysates of HEK293 cells transiently expressing human ABHD6 (hABHD6). Among the compound series, 4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl cyclooctyl(methyl)carbamate (JZP-430) potently and irreversibly inhibited hABHD6 (IC50 =44 nM) and showed ∼230-fold selectivity over fatty acid amide hydrolase (FAAH) and lysosomal acid lipase (LAL), the main off-targets of related compounds. Additionally, activity-based protein profiling indicated that JZP-430 displays good selectivity among the serine hydrolases of the mouse brain membrane proteome. JZP-430 has been identified as a highly selective, irreversible inhibitor of hABHD6, which may provide a novel approach in the treatment of obesity and type II diabetes.