サルでの選択的FAAH-1阻害剤であるMM-433593の代謝と性質

MM-433593は、痛み、炎症、およびその他の障害の経口投与治療としての潜在的な有用性を備えた脂肪酸アミドヒドロラーゼ-1（FAAH-1）の非常に強力で選択的な阻害剤です。この研究では、サルのMM-433593の代謝と薬物動態を調査し、この化合物の血漿および尿代謝産物をサル肝細胞によって生成されるin vitro代謝産物と比較しました。Cynomolgus MonkeysへのMM-433593の静脈内投与により、平均全身クリアランス速度が8〜11 mL/min/kgの急速な分布段階と遅い除去相が生成されました。絶対経口バイオアベイラビリティは、10 mg/kg経口用量に続いて最大血漿濃度が約3時間（t max）に達し、14〜21％であると判断されました。MM-433593の平均末端半減期は17-20時間であり、MM-433593の代謝物プロファイルに定性的な性差はありませんでした。代謝の主要な部位は、インドール環の5つの位置でのメチル基の酸化でした。これは、クロマトグラフィーと合成された本物の標準との質量分析比較によって確認されました。この代謝物は、対応するカルボン酸にさらに酸化され、硫酸塩、グルクロニド、またはグルタチオンと結合しました。全体として、18個の代謝物が血漿と尿で発見されました。MM-433593のサル肝細胞とのin vitroインキュベーションにより、13の代謝物が生成され、そのすべてがin vivoで発見され、in vitroおよびin vivo代謝データとの間の良好な相関が示されました。MM-433593の代謝のための包括的な経路が提案されています。これには、ヒドロキシル化親（M5）からのN-アセチルシェステイン共役代謝産物（M18）の形成のためのもっともらしい5段階の生体内変化が含まれます。

MM-433593 is a highly potent and selective inhibitor of fatty acid amide hydrolase-1 (FAAH-1) with potential utility as an orally administered treatment of pain, inflammation, and other disorders. In this study, we investigated the metabolism and pharmacokinetics of MM-433593 in monkeys, and compared plasma and urine metabolites of this compound to the in vitro metabolites produced by monkey hepatocytes. Intravenous administration of MM-433593 to cynomolgus monkeys produced a rapid distribution phase and slower elimination phase with a mean systemic clearance rate of 8-11 mL/min/kg. Absolute oral bioavailability was determined to be 14-21% with maximum plasma concentrations reached ∼3 h (T max) following a 10 mg/kg oral dose. The average terminal half-life of MM-433593 was 17-20 h, and there were no qualitative sex differences in the metabolite profile of MM-433593. The major site of metabolism was oxidation of the methyl group at the five position of the indole ring, which was confirmed by chromatography and mass spectrometry comparison to a synthesized authentic standard. This metabolite was further oxidized to the corresponding carboxylic acid and/or conjugated with sulfate, glucuronide, or glutathione. In all, 18 metabolites were found in plasma and urine. In vitro incubations of MM-433593 with monkey hepatocytes yielded 13 metabolites, all of which were found in vivo, indicating a good correlation between the in vitro and in vivo metabolism data. A comprehensive pathway for the metabolism of MM-433593 is proposed, including a plausible, five-step biotransformation for the formation of N-acetylcysteine conjugate metabolite (M18) from the hydroxylated parent (M5).