スルフォラファンは、ハッチンソン・ギルフォードの前駆細胞線維芽細胞のプロゲリンクリアランスを強化します

Hutchinson-Gilford Progeria症候群（HGPS、Omim 176670）は、LMNA遺伝子の変異に関連するまれな多系の小児期の早期老化障害です。最も一般的なHGPS変異は、LMNA遺伝子のエクソン11内の位置G608Gで見つかります。この突然変異は、プレラミンAのカルボキシル末端尾部で50アミノ酸の欠失をもたらし、切り捨てられたタンパク質はプロゲリンと呼ばれます。プロゲリンは、通常の翻訳後修飾のサブセットのみを受け、永久にファルネシル化されたままです。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）および他の化合物を使用して正常な細胞表現型を救出しようとするいくつかの試みは、部分的な細胞回復をもたらしました。プロテオミクスを使用して、プロゲリンがタンパク質分解経路のいくつかの成分の変化を含むHGPS核プロテオームの組成の変化を誘発することをここで報告します。その結果、HGPS細胞ではプロテアソーム活性とオートファジーが損なわれます。HGPS細胞のタンパク質クリアランスを回復するために、hGPS培養物を、アブラナ科野菜に由来する抗酸化物質であるスルフォラファン（SFN）で治療しました。SFNは、正常およびHGPS線維芽細胞培養でプロテアソーム活性とオートファジーを刺激すると判断しました。具体的には、SFNはオートファジーによってプロジェリンクリアランスを強化し、HGPの特徴である表現型の変化を逆転させます。したがって、SFNはHGPSの子供にとって有望な治療手段です。

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS, OMIM 176670) is a rare multisystem childhood premature aging disorder linked to mutations in the LMNA gene. The most common HGPS mutation is found at position G608G within exon 11 of the LMNA gene. This mutation results in the deletion of 50 amino acids at the carboxyl-terminal tail of prelamin A, and the truncated protein is called progerin. Progerin only undergoes a subset of the normal post-translational modifications and remains permanently farnesylated. Several attempts to rescue the normal cellular phenotype with farnesyltransferase inhibitors (FTIs) and other compounds have resulted in partial cellular recovery. Using proteomics, we report here that progerin induces changes in the composition of the HGPS nuclear proteome, including alterations to several components of the protein degradation pathways. Consequently, proteasome activity and autophagy are impaired in HGPS cells. To restore protein clearance in HGPS cells, we treated HGPS cultures with sulforaphane (SFN), an antioxidant derived from cruciferous vegetables. We determined that SFN stimulates proteasome activity and autophagy in normal and HGPS fibroblast cultures. Specifically, SFN enhances progerin clearance by autophagy and reverses the phenotypic changes that are the hallmarks of HGPS. Therefore, SFN is a promising therapeutic avenue for children with HGPS.