プロスタグランジンE2受容体によるEGFRのトランス活性化：核物語？

腎臓における低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）およびHIF-1α調節血管内皮成長因子A（VEGF-A）の薬理学的調節には、治療上の関心があります。プロスタグランジンE（2）（PGE（2））は、細胞膜にあるEP受容体の活性化を介して細胞外培地からの生物学的効果を発揮すると想定されていますが、ヒト腎近位尿細管HK-2細胞（およびその他細胞株）細胞内PGE（2）は、HIF-1α発現の発現とVEGF-Aの産生を調節します。ここでは、PGE（2）のこれらの生物学的効果が細胞内EP（2）受容体によって媒介されることを、EP受容体アゴニスト、EP受容体遺伝子のサイレンシング、およびプロスタグランジンの取り込み輸送体の阻害を含む実験を通して発見しました。細胞膜EP（2）とは対照的に、その活性化によりcAMPの産生が増加し、細胞内EP（2）シグナル伝達はcAMPとは無関係でした。代わりに、それは表皮成長因子受容体のC-SRC依存性トランス活性化を伴い、マイトジェンおよびストレス活性化キナーゼ-1（MSK-1）のp38/ERK1/2依存性活性化を引き起こし、MSK-1依存性 -ヒストンH3リン酸化とレチノイン酸受容体-βの転写のアップレギュレーション。さらに重要なことは、このシグナル伝達経路は、HK-2細胞から分離された核で完全に再現されたものであり、HIF-1αのアップレギュレーションにおける核EP受容体の関連性を強調しています。これらの結果は、細胞核に完全に進行するシグナルカスケードが、細胞膜EP受容体に起因すると想定されるいくつかのPGE（2）効果の原因である可能性を開きます。

The pharmacological modulation of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and HIF-1α-regulated vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) in the kidney has therapeutic interest. Although it is assumed that prostaglandin E(2) (PGE(2)) exerts its biological effects from the extracellular medium through activation of EP receptors located at the cell membrane, we have shown in human renal proximal tubular HK-2 cells (and other cell lines) that intracellular PGE(2) regulates the expression of HIF-1α expression and the production of VEGF-A. Here, we have found--through experiments involving EP receptors agonists, EP receptor gene silencing and inhibition of the prostaglandin uptake transporter--that these biological effects of PGE(2) are mediated by intracellular EP(2) receptors. In sharp contrast with cell membrane EP(2), whose activation results in increased production of cAMP, intracellular EP(2) signaling was independent of cAMP. Instead, it involved c-src-dependent transactivation of epidermal growth factor receptor, which led to p38/ERK1/2-dependent activation of mitogen- and stress-activated kinase-1 (MSK-1) and to MSK-1-dependent-histone H3 phosphorylation and transcriptional up-regulation of retinoic acid receptor-β. Even more important, this signaling pathway was fully reproduced in nuclei isolated from HK-2 cell, which highlights the relevance of nuclear EP receptors in the up-regulation of HIF-1α. These results open the possibility that signal cascades that proceed entirely in the cell nucleus might be responsible for several PGE(2) effects that are assumed to be due to cell membrane EP receptors.