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癌細胞は、適切な酸素が存在する場合でも、好気性解糖によってかなりの量のエネルギーを生成します。解糖の重要な調節因子である乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）は、ピルビン酸の乳酸への変換を可逆的に触媒します。最近、LDHの阻害剤であるOxamateは、有望な抗がん剤であることが示されています。ただし、詳細なメカニズムはほとんど不明のままです。この研究では、オキサメートが用量依存的および時間依存的にヒト胃癌細胞の生存率を阻害することを実証します。さらに、オキサメートによる治療は、胃癌細胞の保護オートファジーを誘導します。さらに、クロロキンまたはベクリン1によって阻害されるオートファジー1小さな干渉RNA（siRNA）は、オキサミン酸誘発性アポトーシスと増殖阻害を促進します。さらなる研究により、オキサメート治療は反応性酸素種（ROS）産生を著しく増強することが示されています。さらに、ROS阻害剤であるN-アセチルシステイン（NAC）で前処理した細胞は、ROS産生を大幅に減少させ、オキサミン酸誘発性オートファジーを減衰させました。最後に、機能的研究により、オートファジーの主要な負の調節因子であるAkt-Mtorシグナル伝達経路がオキサミン酸塩によって阻害されることが明らかになりました。一緒に、私たちの結果は、胃癌に対するオキサメートの生物学的および抗増殖活性に関する新しい洞察を提供し、胃癌の有望な治療戦略を提供する可能性があります。
癌細胞は、適切な酸素が存在する場合でも、好気性解糖によってかなりの量のエネルギーを生成します。解糖の重要な調節因子である乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）は、ピルビン酸の乳酸への変換を可逆的に触媒します。最近、LDHの阻害剤であるOxamateは、有望な抗がん剤であることが示されています。ただし、詳細なメカニズムはほとんど不明のままです。この研究では、オキサメートが用量依存的および時間依存的にヒト胃癌細胞の生存率を阻害することを実証します。さらに、オキサメートによる治療は、胃癌細胞の保護オートファジーを誘導します。さらに、クロロキンまたはベクリン1によって阻害されるオートファジー1小さな干渉RNA（siRNA）は、オキサミン酸誘発性アポトーシスと増殖阻害を促進します。さらなる研究により、オキサメート治療は反応性酸素種（ROS）産生を著しく増強することが示されています。さらに、ROS阻害剤であるN-アセチルシステイン（NAC）で前処理した細胞は、ROS産生を大幅に減少させ、オキサミン酸誘発性オートファジーを減衰させました。最後に、機能的研究により、オートファジーの主要な負の調節因子であるAkt-Mtorシグナル伝達経路がオキサミン酸塩によって阻害されることが明らかになりました。一緒に、私たちの結果は、胃癌に対するオキサメートの生物学的および抗増殖活性に関する新しい洞察を提供し、胃癌の有望な治療戦略を提供する可能性があります。
Cancer cells produce a substantial amount of energy through aerobic glycolysis even in the presence of adequate oxygen. Lactate dehydrogenase (LDH), a key regulator of glycolysis, reversibly catalyzes the conversion of pyruvate to lactate. Recently, oxamate, an inhibitor of LDH, has been shown to be a promising anticancer agent. However, the detailed mechanism remains largely unclear. In this study, we demonstrate that oxamate inhibits the viability of human gastric cancer cells in a dose- and time-dependent manner. In addition, treatment with oxamate induces protective autophagy in gastric cancer cells. Moreover, autophagy inhibited by chloroquine or Beclin 1 small interfering RNA (siRNA) enhances oxamate-induced apoptosis and proliferation inhibition. Further study has shown that oxamate treatment significantly augments reactive oxygen species (ROS) production. Furthermore, cells pretreated with N-acetyl cysteine (NAC), a ROS inhibitor, display significantly reduced ROS production and attenuated oxamate-induced autophagy. Finally, functional studies reveal that the Akt-mTOR signaling pathway, a major negative regulator of autophagy, is inhibited by oxamate. Together, our results provide new insights regarding the biological and anti-proliferative activities of oxamate against gastric cancer, and may offer a promising therapeutic strategy for gastric cancer.
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