自閉症スペクトラム障害における表現型関係との遺伝子型

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、表現型および遺伝的不均一性を特徴としています。ASDで摂動された機能的ネットワークの分析は、初期発生発生における変異を切り捨てることに対するバイアスを伴う、切り捨ておよび非混乱のde novo変異の両方が自閉症に寄与することを示唆しています。機能的変異は、不十分である可能性が高い遺伝子で優先的に観察されていることがわかります。複数の細胞タイプと脳領域が影響を受けますが、ASD変異の影響は皮質介在ニューロン、錐体ニューロン、および線条体の中程度のとげのあるニューロンで最も強く、皮質および皮質線条体脳回路を暗示しているようです。女性では、ASD変異を平均して切り捨てる遺伝子に影響を与え、男性よりも脳発現が50〜100％高い。また、我々の結果は、高機能のASD症例の病因において、切り捨てのde novo変異がより小さな役割を果たすことを示唆しています。全体的に、より強力な機能in辱は通常、より深刻な知的、社会的、行動的ASD表現型につながることがわかります。

Autism spectrum disorders (ASDs) are characterized by phenotypic and genetic heterogeneity. Our analysis of functional networks perturbed in ASD suggests that both truncating and nontruncating de novo mutations contribute to autism, with a bias against truncating mutations in early embryonic development. We find that functional mutations are preferentially observed in genes likely to be haploinsufficient. Multiple cell types and brain areas are affected, but the impact of ASD mutations appears to be strongest in cortical interneurons, pyramidal neurons and the medium spiny neurons of the striatum, implicating cortical and corticostriatal brain circuits. In females, truncating ASD mutations on average affect genes with 50-100% higher brain expression than in males. Our results also suggest that truncating de novo mutations play a smaller role in the etiology of high-functioning ASD cases. Overall, we find that stronger functional insults usually lead to more severe intellectual, social and behavioral ASD phenotypes.