デルタおよびムメ受容体オピオイドアゴニストのジスルフィド結合モデルを含むエンケファリン類似体の立体構造分析

環状オピオイドH-TYR-D-PEN-GLY-PHE-D-PEN-OH（DPDPE）およびH-Tyr-D-Cys-Gly-PHE-D-Cys-OH（DCDCE）の立体構造分析が実施されましたAmberプログラムを使用します。DPDPEは、DCDCEよりもDelta-Receptorsの方がかなり選択的です。RNGCFMプログラムを使用して、14員のジスルフィド含有リング構造を閉じることができる多くの方法が見つかりました。しかし、分子内水素結合は、ジスルフィド結合の反対のキラリティに関連するグリシン残基を中心としたガンマターンおよび逆ガンマターンコンフォメーションでのみ可能でした。ガンマターンまたは逆ガンマターンのいずれかの分子の周期的部分を使用すると、チロシンおよびフェニルアラニンサイドチェーンで系統的な立体配座分析が行われました。これは、ジスルフィド結合の近くにあるチロシンおよびフェニルアラニンフェニルリングとの配座異性体が魅力的なファンデルワールス力により好まれることを示した。ただし、DPDPEの場合、これは、PEN2のベータ炭素メチルが存在するため、ジスルフィド結合の陽性二面角でのみ可能でした2。対照的に、これらの好ましい配座異性体は、DCDCEのジスルフィド結合のカイラリティの両方で可能でした。コンフォメーションエントロピーと自由エネルギーは、各配座異性体が利用できる翻訳、回転、および振動エネルギーレベルから計算されました。立体構造エントロピーは、大幅に変化し、最低エネルギー最小値の再注文をもたらすことがわかった。DPDPEとDCDCEのこれらの立体構造の違い、およびそれらの異なる薬理学的選択性に基づいて、DeltaおよびMu-受容体のオピオイドペプチドに対する暫定的な立体配座の好みが提案されています。

Conformational analysis of the cyclic opioids H-Tyr-D-Pen-Gly-Phe-D-Pen-OH (DPDPE) and H-Tyr-D-Cys-Gly-Phe-D-Cys-OH (DCDCE) have been performed using the AMBER program. DPDPE is considerably more selective for delta-receptors than DCDCE. Using the RNGCFM program, a large number of ways were found to close the 14-membered disulfide-containing ring structure. However, intramolecular hydrogen bonds were only possible in gamma-turn and inverse gamma-turn conformations centered on the glycine residue which were associated with opposite chiralities of the disulfide bond. With the cyclic part of the molecules in either a gamma-turn or inverse gamma-turn, a systematic conformational analysis was performed on the tyrosine and phenylalanine sidechains. This showed that conformers with the tyrosine and phenylalanine phenyl rings in the vicinity of the disulfide bond were preferred due to attractive van der Waals forces. For DPDPE, however, this was only possible with a positive dihedral angle for the disulfide bond due to the presence of the beta-carbon methyls of Pen2. In contrast, these preferred conformers were possible with both chiralities of the disulfide bond in DCDCE. Conformational entropies and free energies were computed from the translational, rotational, and vibrational energy levels available to each conformer. The conformational entropies were found to vary significantly and to result in a re-ordering of the lowest energy minima. Based on these conformational differences in DPDPE and DCDCE and their differing pharmacological selectivities, tentative conformational preferences for delta- and mu-receptor opioid peptides are proposed.