β2アドレナリン受容体の構造的特徴：結晶構造およびその他

ヒトで最大の細胞表面受容体であるベータ2アドレナリン受容体（β2AR）ファミリー。医薬品開発の重要なタンパク質標的として研究されているため、ヒトGPCRに特に注意が集中しています。実際、販売された薬物の約40％がGPCRで直接働いています。GPCRは、感覚信号、神経伝達物質、ケモカイン、ホルモンなどのさまざまな細胞外刺激に反応して、細胞質表面に構造変化を誘導し、主にヘテロリマーリエルGタンパク質との相互作用や、GETRIMERIC Gタンパク質との相互作用やGなどを介して、GETREAMシグナル伝達経路を活性化します。アレスチン。ほとんどのGPCRは、共有結合された11のシス網膜を含むロドホプシンを除く、拡散性リガンドに結合し、不活性構造と活性構造の間にさまざまな立体配座状態を持つ。最初のヒトGPCR構造は、2007年に逆アゴニスト結合β2ARを使用して決定され、それ以来、20以上の異なるGPCR構造が解決されました。ただし、ほとんどのGPCR構造は非アクティブな形として解決され、アゴニストに結合した完全に活性な構造を取得するのは依然として困難です。構造の観点では、β2ARは、Gタンパク質を備えた複合体としての完全に活性な構造といくつかの非アクティブな構造が利用可能であるため、比較的よく研究されています。不活性状態と活性状態の構造比較は、β2ARの活性化メカニズムを理解する上で重要な手がかりを与えます。このレビューでは、β2ARの非アクティブな活性状態の構造的特徴、β2ARとヘテロシマーなGタンパク質との相互作用、およびβ1ARとの比較について説明します。

The beta2-adrenergic receptor (β2AR) family, which is the largest family of cell surface receptors in humans. Extra attention has been focused on the human GPCRs because they have been studied as important protein targets for pharmaceutical drug development. In fact, approximately 40% of marketed drugs directly work on GPCRs. GPCRs respond to various extracellular stimuli, such as sensory signals, neurotransmitters, chemokines, and hormones, to induce structural changes at the cytoplasmic surface, activating downstream signaling pathways, primarily through interactions with heterotrimeric G proteins or through G-protein independent pathways, such as arrestin. Most GPCRs, except for rhodhopsin, which contains covalently linked 11 cis-retinal, bind to diffusible ligands, having various conformational states between inactive and active structures. The first human GPCR structure was determined using an inverse agonist bound β2AR in 2007 and since then, more than 20 distinct GPCR structures have been solved. However, most GPCR structures were solved as inactive forms, and an agonist bound fully active structure is still hard to obtain. In a structural point of view, β2AR is relatively well studied since its fully active structure as a complex with G protein as well as several inactive structures are available. The structural comparison of inactive and active states gives an important clue in understanding the activation mechanism of β2AR. In this review, structural features of inactive and active states of β2AR, the interaction of β2AR with heterotrimeric G protein, and the comparison with β1AR will be discussed.