アンジオテンシン変換酵素阻害剤による組織阻害の比較研究

組織アンジオテンシン変換酵素 (ACE) の阻害が ACE 阻害剤の薬物動態および薬力学的効果にとって重要であるという証拠が増えています。125I-351A と組織ホモジェネートまたは in vitro オートラジオグラフィーを使用した放射性リガンド阻害剤結合法により、さまざまな ACE 阻害剤による組織 ACE 阻害の in vitro および ex vivo 定量が可能になりました。血漿、肺、腎臓、心臓のホモジネートに対する効力の順位は、キナプリラト = ペリンドプリラトより大きいベナゼプリラット、リシノプリルより大きい、エナラプリラトより大きい、フォシノプリラトより大きい、でした。心臓内のACE濃度が最も高いのは心臓弁で、次に右心房と左心房、次に右心室と左心室となった。Ex vivo 研究では、キナプリルの経口投与後、肺、腎臓、大動脈および心臓において ACE が 24 時間以上にわたって用量依存的に阻害されたことが示されました。阻害剤の組織バイオアベイラビリティも、組織の ACE 阻害の重要な決定要因です。ペリンドプリルは血液脳関門を通過し、高用量で脳のACEを阻害しましたが、同等の用量のキナプリルを投与した後では、脳のACE阻害は実証できませんでした。これらの結果は、さまざまな組織の ACE に特異的な効果をもたらす ACE 阻害剤を設計できる可能性があることを示唆しています。

There is increasing evidence that inhibition of tissue angiotensin converting enzyme (ACE) is important for the pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of ACE inhibitors. Radioligand inhibitor binding methods using 125I-351A and either tissue homogenates or in vitro autoradiography have allowed in vitro and ex vivo quantitation of tissue ACE inhibition by a variety of ACE inhibitors. The rank order of potency against plasma as well as lung, kidney, and cardiac homogenates was quinaprilat = benazeprilat greater than perindoprilat greater than lisinopril greater than enalaprilat greater than fosinoprilat. The highest concentration of ACE in the heart was found in the cardiac valves followed by the right and left atria, then the right and left ventricles. Ex vivo studies showed that after oral administration of quinapril, ACE was inhibited dose-dependently in the lung, kidney, aorta and heart for more than 24h. Tissue bioavailability of the inhibitor is also an important determinant of tissue ACE inhibition. Perindopril crossed the blood-brain barrier and inhibited brain ACE at high doses, but after equivalent doses of quinapril no brain ACE inhibition could be demonstrated. These results suggest that it may be possible to design ACE inhibitors to have specific effects on ACE in different tissues.