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The American journal of pathology2015Mar01Vol.185issue(3)

α-ガラクトシダーゼノックアウトマウス:進行性臓器の病理は、ファブリー病の2型後期発症表現型に似ています

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
概要
Abstract

ファブリー疾患は、α-ガラクトシダーゼAの不足活性と、結果として生じるグローブトリオアシルセラミド(GL-3)および関連糖脂質の全身性蓄積によって引き起こされるX連鎖リソソーム貯蔵疾患です。α-ガラクトシダーゼA遺伝子ノックアウト(GLA KO)マウスには、FD患者と同様に、組織および液体にGL-3が徐々に蓄積していない。これらのマウスの組織組織学に対する進行性基質蓄積の性質と時間的影響は、以前は特徴付けられていません。ここでは、幼いから老人(3〜17ヶ月)の病理を報告し、gla koマウスを抑えて、これらの変化を株に合わせたコントロール動物の変化と比較します。GLA KOマウスは、年齢とともにさまざまな組織および液体にGL-3を蓄積しました。光および電子顕微鏡で検出されたように、リソソームGL-3包有物は、腎上皮、腸、および血管平滑筋細胞、および三叉神経および背側根神経節のニューロンを含む複数の細胞タイプの年齢とともに増加しました。ただし、1型古典的な表現型を持つ男性FD患者の症例とは異なり、GL-3封入体は血管内皮細胞または心筋細胞では検出されませんでした。GLA KOマウスの組織学的変化は、残留α-ガラクトシダーゼA活性を有する患者で観察された2型後期発症表現型によく似ています。GLA KOマウスの小腸および感覚神経節におけるGL-3の蓄積は、ファブリー疾患における腸症と神経障害の研究のモデルを提供します。

ファブリー疾患は、α-ガラクトシダーゼAの不足活性と、結果として生じるグローブトリオアシルセラミド(GL-3)および関連糖脂質の全身性蓄積によって引き起こされるX連鎖リソソーム貯蔵疾患です。α-ガラクトシダーゼA遺伝子ノックアウト(GLA KO)マウスには、FD患者と同様に、組織および液体にGL-3が徐々に蓄積していない。これらのマウスの組織組織学に対する進行性基質蓄積の性質と時間的影響は、以前は特徴付けられていません。ここでは、幼いから老人(3〜17ヶ月)の病理を報告し、gla koマウスを抑えて、これらの変化を株に合わせたコントロール動物の変化と比較します。GLA KOマウスは、年齢とともにさまざまな組織および液体にGL-3を蓄積しました。光および電子顕微鏡で検出されたように、リソソームGL-3包有物は、腎上皮、腸、および血管平滑筋細胞、および三叉神経および背側根神経節のニューロンを含む複数の細胞タイプの年齢とともに増加しました。ただし、1型古典的な表現型を持つ男性FD患者の症例とは異なり、GL-3封入体は血管内皮細胞または心筋細胞では検出されませんでした。GLA KOマウスの組織学的変化は、残留α-ガラクトシダーゼA活性を有する患者で観察された2型後期発症表現型によく似ています。GLA KOマウスの小腸および感覚神経節におけるGL-3の蓄積は、ファブリー疾患における腸症と神経障害の研究のモデルを提供します。

Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disease caused by deficient activity of α-galactosidase A and the resultant systemic accumulation of globotrioasylceramide (GL-3) and related glycolipids. α-Galactosidase A gene knockout (Gla KO) mice have no α-galactosidase A activity and progressively accumulate GL-3 in tissues and fluids, similarly to FD patients. The nature and temporal effects of the progressive substrate accumulation on tissue histology in these mice have not previously been characterized. Here, we report the pathology of young to old (3 to 17 months old) Gla KO mice and compare these changes with those in strain-matched control animals. Gla KO mice accumulated GL-3 in various tissues and fluids with age. Lysosomal GL-3 inclusions increased with age in multiple cell types, including renal epithelial, intestinal, and vascular smooth muscle cells, and neurons in trigeminal and dorsal root ganglia, as detected by light and electron microscopy. However, unlike the case for male FD patients with the type 1 classic phenotype, GL-3 inclusions were not detected in vascular endothelial cells or cardiomyocytes. The histological changes in Gla KO mice better resemble the type 2 later-onset phenotype observed in patients with residual α-galactosidase A activity. GL-3 accumulation in the small intestine and sensory ganglia of Gla KO mice provides a model for study of enteropathy and neuropathy in Fabry disease.

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