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ステアイル-CoAデサチュラーゼ-1（SCD1）は、脂質代謝に重要な役割を果たします。SCD1活性の阻害は、肥満、2型糖尿病、脂質異常症、皮膚疾患、にきび、癌などの代謝疾患の治療に対する潜在的な新規アプローチを表しています。ここでは、一連の新規トリアゾロン誘導体の合成と構造活性の関係（SAR）を報告し、血漿C16：1/C16：0トリグリセリド脱飽和度を減らした強力なSCD1阻害剤であるピラゾリルトリアゾロン17Aの同定に至ります（DI DI）ed50は4.6 mg/kgで、用量依存的に鋭いルイスラットモデルで。予備的な安全性研究では、化合物17Aは、100mg/kgで繰り返し投与した後、SCD1阻害に関連する副作用を実証しませんでした。一緒に、これらのデータは、特定のSCD1阻害剤で十分な安全マージンを達成できることを示唆しているため、代謝疾患の環境における臨床的有用性の探索が可能になります。
ステアイル-CoAデサチュラーゼ-1（SCD1）は、脂質代謝に重要な役割を果たします。SCD1活性の阻害は、肥満、2型糖尿病、脂質異常症、皮膚疾患、にきび、癌などの代謝疾患の治療に対する潜在的な新規アプローチを表しています。ここでは、一連の新規トリアゾロン誘導体の合成と構造活性の関係（SAR）を報告し、血漿C16：1/C16：0トリグリセリド脱飽和度を減らした強力なSCD1阻害剤であるピラゾリルトリアゾロン17Aの同定に至ります（DI DI）ed50は4.6 mg/kgで、用量依存的に鋭いルイスラットモデルで。予備的な安全性研究では、化合物17Aは、100mg/kgで繰り返し投与した後、SCD1阻害に関連する副作用を実証しませんでした。一緒に、これらのデータは、特定のSCD1阻害剤で十分な安全マージンを達成できることを示唆しているため、代謝疾患の環境における臨床的有用性の探索が可能になります。
Stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) plays an important role in lipid metabolism. Inhibition of SCD1 activity represents a potential novel approach for the treatment of metabolic diseases such as obesity, type 2 diabetes and dyslipidemia, as well as skin diseases, acne and cancer. Herein, we report the synthesis and structure-activity relationships (SAR) of a series of novel triazolone derivatives, culminating in the identification of pyrazolyltriazolone 17a, a potent SCD1 inhibitor, which reduced plasma C16:1/C16:0 triglycerides desaturation index (DI) in an acute Lewis rat model in a dose dependent manner, with an ED50 of 4.6 mg/kg. In preliminary safety studies, compound 17a did not demonstrate adverse effects related to SCD1 inhibition after repeat dosing at 100mg/kg. Together, these data suggest that sufficient safety margins can be achieved with certain SCD1 inhibitors, thus allowing exploration of clinical utility in metabolic disease settings.
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