ベンゾジアゼピン受容体の新規アゴニスト：1,2,4-トリアゾロ[1,5-A]ピリミジノンおよび3-アミノ-1,2,4-トリアゾール誘導体の設計、合成、結合アッセイ、および薬理学的評価

GABA受容体のベンゾジアゼピン（BZD）結合部位のアゴニストは、臨床診療で広く使用されています。彼らの利点にもかかわらず、彼らはいくつかの副作用を抱えているので、これらの受容体の新しいアゴニストの合成により、より具体的な効果を得て、薬物反応の悪影響のより良いプロファイルが継続されています。新規BZDアゴニストは、GABAA受容体のBZD結合部位のファーマコフォア/受容体モデルに基づいて設計されました。設計された化合物のエネルギー最小配座異性体と既知のBZD受容体アゴニストであるEstazolamは、立体構造分析によく重ねられていました。ドッキング研究により、化合物4C、3-（2-クロロベンジル）-5-メチル-2-フェニル - [1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジン-7（3H） - のカルボニル基が明らかになりました。1つは、エスタゾラムのトリアゾール環の窒素部分の近くで、GABAA受容体モデル（α1β2ϒ2）のBDZ結合部位で適切な方向に水素結合受容体を提供しました。設計された化合物を合成し、中心BZD受容体に対するin vitro親和性を測定しました。ほとんどの新規化合物は、ジアゼパムよりもGABAA受容体複合体に対するBZDの作用部位に対してより良い親和性を持っていました。最後に、ラジオリガンド受容体結合アッセイ（Ki = 0.42 nmおよびIC50 = 0.68 nm）の最良の親和性を備えた新規化合物4Cが、in vivo評価の候補として選択されました。この化合物は、マウスの学習と記憶性能の障害なしに、有意な催眠活性と弱い抗けいれん効果を示しました。化合物4Cの薬理学的効果は、BZD拮抗薬であるフルマゼニルによって拮抗され、新規リガンドの生物学的効果におけるBZD受容体の関与を確認しました。

Agonists of benzodiazepine (BZD) binding site in GABA receptors are widely used in clinical practice. In spite of their benefits they have several side effects, so synthesis of new agonists of these receptors to get more specific effect and better profile of adverse drug reactions is still continued. Novel BZD agonists were designed based on the pharmacophore/receptor model of BZD binding site of GABAA receptor. Energy minima conformers of the designed compounds and estazolam, a known BZD receptor agonist, were well superimposed in conformational analysis. Docking studies revealed that the carbonyl group of the compound 4c, 3-(2-chlorobenzyl)-5-methyl-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(3H)-one, was near the nitrogen moiety of triazole ring of estazolam providing the hydrogen bond acceptor in proper direction in the BDZ-binding site of GABAA receptor model (α1β2ϒ2). The designed compounds were synthesized and their in vitro affinity for the central BZD receptor was determined. Most of the novel compounds had better affinity for the BZD site of action on GABAA receptor complex than diazepam. Finally, the novel compound 4c with the best affinity in radioligand receptor binding assay (Ki=0.42 nM and IC50=0.68 nM) was selected as candidate for in vivo evaluation. This compound showed significant hypnotic activity and weak anticonvulsant effect with no impairment on learning and memory performance in mouse. The pharmacological effects of the compound 4c were antagonized by flumazenil, a BZD antagonist, which confirms the involvement of BZD receptors in the biological effects of the novel ligand.