小胞体ストレスは、L929細胞でリガンド非依存性TNFR1を介したネクトーシスを誘導します

小胞体（ER）ストレス誘発性細胞機能障害と死は、いくつかのヒト疾患に関連しています。ERストレスは、内因性ミトコンドリアアポトーシス経路の活性化により殺害されることが広く報告されています。ここでは、ERストレスは、受容体相互作用タンパク質キナーゼ1（RIPK1）/RIPK3/混合系統キナーゼドメイン様タンパク質（MLKL）依存性の壊死型であるネクロトーシスを誘導する可能性があることを示しています。驚くべきことに、L929細胞のさまざまなERストレッサーによって誘発されるネクロトーシスは、腫瘍壊死因子受容体1（TNFR1）に依存しているが、オートクリンTNFまたはリンパ酸素α産生とは独立して発生することが観察されました。さらに、TNFR1、RIPK1、またはMLKLのいずれかの抑制は、細胞を死から保護せず、代わりにERストレス誘発アポトーシスへの切り替えを許可することがわかりました。興味深いことに、カスパーゼ阻害はTNFR1またはMLKL欠損細胞を死から保護するのに十分でしたが、RIPK1欠損細胞の救助はさらにRIPK3の枯渇を必要とし、カスパーゼ阻害条件におけるRIPK3に依存するネクロプロス症への切り替えを示しました。ERストレスがネクロトーシスを誘発するという発見は、未解決のERストレスに起因する病理学の治療のための新しい治療的機会を開く可能性があります。

Endoplasmic reticulum (ER) stress-induced cellular dysfunction and death is associated with several human diseases. It has been widely reported that ER stress kills through activation of the intrinsic mitochondrial apoptotic pathway. Here we demonstrate that ER stress can also induce necroptosis, an receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1)/RIPK3/mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL)-dependent form of necrosis. Remarkably, we observed that necroptosis induced by various ER stressors in L929 cells is dependent on tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1), but occurs independently of autocrine TNF or lymphotoxin α production. Moreover, we found that repression of either TNFR1, RIPK1 or MLKL did not protect the cells from death but instead allowed a switch to ER stress-induced apoptosis. Interestingly, while caspase inhibition was sufficient to protect TNFR1- or MLKL-deficient cells from death, rescue of the RIPK1-deficient cells additionally required RIPK3 depletion, indicating a switch back to RIPK3-dependent necroptosis in caspase-inhibited conditions. The finding that ER stress also induces necroptosis may open new therapeutic opportunities for the treatment of pathologies resulting from unresolved ER stress.