マウス腫瘍モデルに対するジフェニルメチルセレノシアネートとシスプラチンの相乗的活性の背後にある分子機構

さまざまな前臨床、臨床および疫学研究は、セレン化合物の癌の化学予防および化学保護能をすでに確立しています。その保護効果に加えて、最近の研究は、悪性細胞に特異的に細胞死を誘導するセレン化合物の能力も証明されています。したがって、私たちの意図は、オーガンセレニウム化合物であるジフェニルメチルセレノシアネート（DMSE）のアジュバント使用により、アルキル化剤であるシスプラチンの治療効果を改善することです。複合治療は、腫瘍細胞の抗酸化および解毒酵素系の反応性酸素種の生成と調節により、腫瘍の負担を大幅に減少させることが観察されました。これらの活性は、最終的に腫瘍細胞の重大なDNA損傷とアポトーシスをもたらしました。分子経路の研究では、アジュバント治療がp53、BAX、抑制Bcl-2の誘導を引き起こし、その後カスパーゼカスケードの活性化が発生したことが明らかになりました。さらに、DMSEによるシスプラチン誘発性腎毒性と造血毒性の付随的な減少も、シスプラチンの有効性を高め、宿主に生存上の優位性を提供した可能性があります。結果は、DMSEとシスプラチンとの併用治療が潜在的な治療上の利点を提供し、その制限を免除された癌化学療法におけるシスプラチンの利用を提供する可能性があることを示唆しました。

Various preclinical, clinical and epidemiological studies have already well established the cancer chemopreventive and chemoprotective potential of selenium compounds. In addition to its protective efficacy, recent studies have also proved the abilities of selenium compounds to induce cell death specifically in malignant cells. Therefore, our intention is to improve the therapeutic efficacy of an alkylating agent, cisplatin, by the adjuvant use of an organoselenium compound, diphenylmethyl selenocyanate (DMSE). It was observed that combined treatment decreased the tumor burden significantly through reactive oxygen species generation and modulation of antioxidant and detoxifying enzyme system in tumor cells. These activities ultimately led to significant DNA damage and apoptosis in tumor cells. Study of the molecular pathway disclosed that the adjuvant treatment caused induction of p53, Bax and suppressed Bcl-2 followed by the activation of caspase cascade. Furthermore, a concomitant decrease in cisplatin-induced nephrotoxicity and hematopoietic toxicity by DMSE might also have enhanced the efficacy of cisplatin and provided survival advantage to the host. Results suggested that the combination treatment with DMSE and cisplatin may offer potential therapeutic benefit, and utilization of cisplatin in cancer chemotherapy exempt of its limitations.