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理論的根拠：ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）と神経免疫シグナル伝達は、アルコール飲酒を調節するために仮定されています。 目的：この研究では、アルコールプロファリング（P）および高アルコールドリンク（HAD1）ラットによるエタノール（ETOH）摂取に対するPDE4およびIL22RA2の関与を評価しました。 方法：Exp 1は、成体PおよびHad1ラットによる2時間の自由選択EtOH摂取量で、PDE4阻害剤、Rolipram、およびRO 20-1724の用量反応効果を決定しました。Exp 2-3は、ETOHまたはスクロース摂取および運動型の挙動に対するPDE4阻害剤による繰り返し投与の影響を調べました。Exp 4は、高アルコールと低アルコールが消費するラット系統の間の、拡張扁桃体の小領域におけるPDE4関連遺伝子発現の違いを決定しました。Exp 5は、Pラットによる24時間の自由選択EtOH飲酒で、側坐核（NAC）シェルのIL22RA2をノックダウンするために短いヘアピンRNAを注入することの効果を評価しました。 結果：ROLIPRAMまたはRO 20-1724の投与は、PラットによるETOH摂取量を減少させました。RO 20-1724 Had1ラットによるEtOH摂取量の減少。繰り返されるRolipramまたはRO 20-1724暴露は、PおよびHad1ラットによるEtOH摂取量を減少させました。PDE4阻害は、PラットによるETOH摂取の最初の1時間中に運動障害を誘発しました。PDE4Aのより高い遺伝子発現レベルは、P vs NPラットのNACシェルで見つかりました。NACシェルでIL22RA2を標的とするshRNAは、慢性ETOH摂取量を大幅に減少させました。 結論：PDE4および神経炎症性/免疫シグナル伝達経路は、遺伝的に素因となった被験者におけるアルコール使用障害の治療の分子標的を表す可能性があります。この研究では、過剰なアルコール摂取量を破壊する有効性を決定する際に、複数日にわたって化合物を複数日にわたってテストすることの重要性を強調しています。
理論的根拠：ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）と神経免疫シグナル伝達は、アルコール飲酒を調節するために仮定されています。 目的：この研究では、アルコールプロファリング（P）および高アルコールドリンク（HAD1）ラットによるエタノール（ETOH）摂取に対するPDE4およびIL22RA2の関与を評価しました。 方法：Exp 1は、成体PおよびHad1ラットによる2時間の自由選択EtOH摂取量で、PDE4阻害剤、Rolipram、およびRO 20-1724の用量反応効果を決定しました。Exp 2-3は、ETOHまたはスクロース摂取および運動型の挙動に対するPDE4阻害剤による繰り返し投与の影響を調べました。Exp 4は、高アルコールと低アルコールが消費するラット系統の間の、拡張扁桃体の小領域におけるPDE4関連遺伝子発現の違いを決定しました。Exp 5は、Pラットによる24時間の自由選択EtOH飲酒で、側坐核（NAC）シェルのIL22RA2をノックダウンするために短いヘアピンRNAを注入することの効果を評価しました。 結果：ROLIPRAMまたはRO 20-1724の投与は、PラットによるETOH摂取量を減少させました。RO 20-1724 Had1ラットによるEtOH摂取量の減少。繰り返されるRolipramまたはRO 20-1724暴露は、PおよびHad1ラットによるEtOH摂取量を減少させました。PDE4阻害は、PラットによるETOH摂取の最初の1時間中に運動障害を誘発しました。PDE4Aのより高い遺伝子発現レベルは、P vs NPラットのNACシェルで見つかりました。NACシェルでIL22RA2を標的とするshRNAは、慢性ETOH摂取量を大幅に減少させました。 結論：PDE4および神経炎症性/免疫シグナル伝達経路は、遺伝的に素因となった被験者におけるアルコール使用障害の治療の分子標的を表す可能性があります。この研究では、過剰なアルコール摂取量を破壊する有効性を決定する際に、複数日にわたって化合物を複数日にわたってテストすることの重要性を強調しています。
RATIONALE: Phosphodiesterase-4 (PDE4) and neuroimmune signaling have been posited to regulate alcohol drinking. OBJECTIVES: This study evaluated the involvement of PDE4 and Il22ra2 on ethanol (EtOH) intake by alcohol-preferring (P) and high-alcohol-drinking (HAD1) rats. METHODS: Exp 1 determined the dose-response effects of PDE4 inhibitors, rolipram, and Ro 20-1724, on 2 h/day free-choice EtOH intake by adult P and HAD1 rats. Exps 2-3 examined the effects of repeated administration with the PDE4 inhibitors on EtOH or sucrose intake and locomotor behavior. Exp 4 determined Pde4-associated gene expression differences in subregions of the extended amygdala, between high- and low-alcohol-consuming rat lines. Exp 5 evaluated the effects of infusing short hairpin RNA to knock down Il22ra2 in the nucleus accumbens (NAc) shell on a 24-h free-choice EtOH drinking by P rats. RESULTS: Administration of rolipram or Ro 20-1724 reduced EtOH intake by P rats; Ro 20-1724 reduced EtOH intake by HAD1 rats. Repeated rolipram or Ro 20-1724 exposure reduced EtOH intake by P and HAD1 rats. PDE4 inhibition induced motor impairment during the first hour of EtOH intake by P rats. Higher gene expression levels for PDE4A were found in the NAc shell of P vs NP rats. ShRNAs targeting Il22ra2 in the NAc shell significantly reduced chronic EtOH intake. CONCLUSIONS: PDE4 and neuroinflammatory/immune signaling pathways could represent molecular targets for the treatment of alcohol use disorders in genetically predisposed subjects. This study underscores the importance of testing compounds over multiple days and rat lines when determining efficacy to disrupt excessive alcohol intake.
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