制御されていない糖尿病では、ケトーシスに高グルカゴン血症が必要であるが、肝臓のグルコース産生または高血糖の増加には必要ではないという証拠

いくつかの証拠は、肝臓グルコース産生の増加率（HGP）、高血糖、およびケトーシスが制御されていないインスリン欠損糖尿病（UDM）に特徴的なケトーシスに関係していますが、この環境での高血糖には高グルカゴン血症が必要かどうかは不明です。この質問に対処するために、成体の雄のウィスターラットは、Streptozotocin（STZ）のいずれかを受けてUDM（STZ-DM）またはビヒクルを誘導し、非糖尿病のままでした。4日後、動物は、用量エスカレートレジメンにおける合成GLP-1受容体リラグルチドのいずれかの皮下注射を、10日間10日間高グルカゴン血症またはその媒体を逆転させました。予想どおり、血漿グルカゴンレベルはSTZ-DMラットで上昇し、リラグルチド治療はグルカゴンレベルを非糖尿病コントロールのレベルに低下させましたが、糖尿病性高血糖、グルコース外観の上昇（RA）、または肝臓の糖新生遺伝子発現の増加を減衰させることができませんでした。対照的に、ケトン体の生産に関与する速度制限酵素の血漿ケトン体と肝発現の両方のレベルを著しく低下させました。この発見を独立して確認するために、別の研究では、グルカゴン和化抗体によるSTZ-DMラットの治療は、血漿ケトン体を強力に低下させるのに十分でしたが、血糖またはRAの上昇レベルを正常化することができませんでした。これらのデータは、UDMのラットでは、ケトーシスに高グルカゴン血症が必要であるが、HGPまたは高血糖の増加には必要ではないことを示唆しています。

Several lines of evidence implicate excess glucagon secretion in the elevated rates of hepatic glucose production (HGP), hyperglycemia, and ketosis characteristic of uncontrolled insulin-deficient diabetes (uDM), but whether hyperglucagonemia is required for hyperglycemia in this setting is unknown. To address this question, adult male Wistar rats received either streptozotocin (STZ) to induce uDM (STZ-DM) or vehicle and remained nondiabetic. Four days later, animals received daily subcutaneous injections of either the synthetic GLP-1 receptor agonist liraglutide in a dose-escalating regimen to reverse hyperglucagonemia or its vehicle for 10 days. As expected, plasma glucagon levels were elevated in STZ-DM rats, and although liraglutide treatment lowered glucagon levels to those of nondiabetic controls, it failed to attenuate diabetic hyperglycemia, elevated rates of glucose appearance (Ra), or increased hepatic gluconeogenic gene expression. In contrast, it markedly reduced levels of both plasma ketone bodies and hepatic expression of the rate-limiting enzyme involved in ketone body production. To independently confirm this finding, in a separate study, treatment of STZ-DM rats with a glucagon-neutralizing antibody was sufficient to potently lower plasma ketone bodies but failed to normalize elevated levels of either blood glucose or Ra. These data suggest that in rats with uDM, hyperglucagonemia is required for ketosis but not for increased HGP or hyperglycemia.