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セロトニン5-HT1A受容体アゴニストは、パーキンソン病（PD）の動物モデルにおけるL-DOPA誘発性ジスキネジア（LID）を減少させます。ここでは、ヘミパルキンソンラットの蓋に対する新規5-HT1A受容体「バイアスアゴニスト」の効果を比較しました。F13714は、シナプス前の5-HT1A自己受容器を優先的に活性化します。F15599は、皮質のシナプス後5-HT1Aヘテロ受容器を優先的に活性化します。部分アゴニストであるTandospironeは、これらの受容体の亜集団を区別しません。薬物は、運動活性の評価、運動協調、前肢のアキネシアの回転挙動、回転式、シリンダーテストについてもテストされました。最後に、5-HT、DA、グルタミン酸、およびGABA放出に対するF13714およびF15599の効果を微量透析により調査しました。F13714は、非常に低い用量（0.02-0.04 mg/kg）でさえL-DOPA誘導の目的を廃止しました。この効果は、選択的な5-HT1A受容体拮抗薬であるWAY100635によって逆転しました。F13714はまた、同側の回転（WAY100635によってブロックされた）を誘発し、l-DOPA（2 mg/kg）の亜供給量の回転活性を増強しました。F13714は、脳の両側で線条体5-HT放出を深く阻害し、無傷の側でDA放出をわずかに増加させました。F15599は、5-HTリリースを減少させた用量（0.16 mg/kg）でのみL-DOPA誘導の目的を阻害しました。タンダスピロンは、ピークの目的の重症度のわずかな減衰を生み出し、回転を誘発しませんでした。F13714、F15599、およびタンドスピロンは、シリンダーテストでのL-DOPAの作用を変更せず、テストした最高用量でロタロッド性能を低下させました。選択的バイアスアゴニストを使用した5-HT1A受容体を標的とすることは、PDと蓋のラットモデルに明確な効果を発揮します。5-HT1A自己受容体の優先的な活性化は、PD患者における優れた抗炎症およびL-DOPA用量節spering効果に潜在的に変換される可能性があります。
セロトニン5-HT1A受容体アゴニストは、パーキンソン病（PD）の動物モデルにおけるL-DOPA誘発性ジスキネジア（LID）を減少させます。ここでは、ヘミパルキンソンラットの蓋に対する新規5-HT1A受容体「バイアスアゴニスト」の効果を比較しました。F13714は、シナプス前の5-HT1A自己受容器を優先的に活性化します。F15599は、皮質のシナプス後5-HT1Aヘテロ受容器を優先的に活性化します。部分アゴニストであるTandospironeは、これらの受容体の亜集団を区別しません。薬物は、運動活性の評価、運動協調、前肢のアキネシアの回転挙動、回転式、シリンダーテストについてもテストされました。最後に、5-HT、DA、グルタミン酸、およびGABA放出に対するF13714およびF15599の効果を微量透析により調査しました。F13714は、非常に低い用量（0.02-0.04 mg/kg）でさえL-DOPA誘導の目的を廃止しました。この効果は、選択的な5-HT1A受容体拮抗薬であるWAY100635によって逆転しました。F13714はまた、同側の回転（WAY100635によってブロックされた）を誘発し、l-DOPA（2 mg/kg）の亜供給量の回転活性を増強しました。F13714は、脳の両側で線条体5-HT放出を深く阻害し、無傷の側でDA放出をわずかに増加させました。F15599は、5-HTリリースを減少させた用量（0.16 mg/kg）でのみL-DOPA誘導の目的を阻害しました。タンダスピロンは、ピークの目的の重症度のわずかな減衰を生み出し、回転を誘発しませんでした。F13714、F15599、およびタンドスピロンは、シリンダーテストでのL-DOPAの作用を変更せず、テストした最高用量でロタロッド性能を低下させました。選択的バイアスアゴニストを使用した5-HT1A受容体を標的とすることは、PDと蓋のラットモデルに明確な効果を発揮します。5-HT1A自己受容体の優先的な活性化は、PD患者における優れた抗炎症およびL-DOPA用量節spering効果に潜在的に変換される可能性があります。
Serotonin 5-HT1A receptor agonists reduce L-DOPA-induced dyskinesia (LID) in animal models of Parkinson's disease (PD). Here, we compared the effects of novel 5-HT1A receptor 'biased agonists' on LID in hemiparkinsonian rats. F13714 preferentially activates pre-synaptic 5-HT1A autoreceptors. F15599 preferentially activates cortical postsynaptic 5-HT1A heteroreceptors. The partial agonist, tandospirone, does not differentiate these receptor subpopulations. The drugs were also tested on rotational behavior, rotarod and cylinder test for evaluation of locomotor activity, motor coordination and forelimb akinesia. Finally, the effects of F13714 and F15599 on 5-HT, DA, glutamate, and GABA release were investigated by microdialysis. F13714 abolished L-DOPA-induced AIMs even at very low doses (0.02-0.04 mg/kg). This effect was reversed by the selective 5-HT1A receptor antagonist, WAY100635. F13714 also elicited ipsilateral rotations (which were blocked by WAY100635) and potentiated the rotational activity of a sub-threshold dose of L-DOPA (2 mg/kg). F13714 profoundly inhibited striatal 5-HT release on both sides of the brain, and slightly increased DA release on the intact side. F15599 inhibited the L-DOPA-induced AIMs only at a dose (0.16 mg/kg) that reduced 5-HT release. Tandospirone produced a modest attenuation of peak AIMs severity and did not elicit rotations. F13714, F15599 and tandospirone did not modify the action of L-DOPA in the cylinder test but impaired rotarod performance at the highest doses tested. Targeting 5-HT1A receptors with selective biased agonists exerts distinct effects in the rat model of PD and LID. Preferential activation of 5-HT1A autoreceptors could potentially translate to superior antidyskinetic and L-DOPA dose-sparing effects in PD patients.
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