化学療法薬によって誘発される雄の生殖細胞アポトーシスに対するヒトとその類似体の影響

ヒト（HN）は、多くの細胞/組織でストレス誘発性アポトーシスを防ぎます。この研究では、HNは化学療法[シクロホスファミド（CP）およびドキソルビシン（DOX）]を改善することを示しました。これは、精神病性尿細管培養におけるex vivoと精巣の生体内での誘発性男性生殖細胞アポトーシスの両方を誘導しました。HNは、次のような結合を介していくつかの推定メカニズムによって作用します。bax;またはインスリン様成長因子結合タンパク質-3（IGFBP-3、アポトーシス促進因子）。雄の生殖細胞のアポトーシスでのHNのメカニズムを理解するために、HNG（HN-S14G、強力なアゴニスト）、HNG-F6A（IGFBP-3への結合なし）、HN-S7A（自己減衰なしなど、5つのHN類似体を研究しました。）、HN-C8P（BAXへの結合なし）、およびマウスのCP誘発性男性生殖細胞アポトーシスのHN-L12A（HN拮抗薬）。CP誘発性生殖細胞アポトーシスは、HN、HNG、HNG-F6A、HN-S7A、およびHN-C8Pによって阻害されました（効果が低い）。しかし、HN-L12Aではありません。HN-L12Aは、HN-S7AまたはHN-C8Pではなく、CP誘発性雄の生殖細胞アポトーシスに対するHNの保護効果をブロックしました。HN、HN-S7A、およびHN-C8Pは、CPに抑制されたSTAT3リン酸化を復元しました。これらの結果は、HNが次のことを示唆しています。（1）DOX（ex vivo）およびCP（in vivo）誘発性雄の生殖細胞アポトーシスを減少させることを示唆しています。（2）作用は、BAX結合経路によるわずかな寄与を伴う膜受容体/STAT3によって媒介されます。（3）IGFBP-3への自己減衰または結合は、精巣におけるHNの効果に関与していない可能性があります。HNは、損傷後の生殖細胞恒常性の調節における重要な分子であり、男性の不妊症または化学療法の副作用に対する保護を治療するために開発される可能性があります。

Human (HN) prevents stress-induced apoptosis in many cells/tissues. In this study we showed that HN ameliorated chemotherapy [cyclophosphamide (CP) and Doxorubicin (DOX)]-induced male germ cell apoptosis both ex vivo in seminiferous tubule cultures and in vivo in the testis. HN acts by several putative mechanisms via binding to: an IL-12 like trimeric membrane receptor; BAX; or insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3, a proapoptotic factor). To understand the mechanisms of HN on male germ cell apoptosis, we studied five HN analogues including: HNG (HN-S14G, a potent agonist), HNG-F6A (no binding to IGFBP-3), HN-S7A (no self-dimerization), HN-C8P (no binding to BAX), and HN-L12A (a HN antagonist) on CP-induced male germ cell apoptosis in mice. CP-induced germ cell apoptosis was inhibited by HN, HNG, HNG-F6A, HN-S7A, and HN-C8P (less effective); but not by HN-L12A. HN-L12A, but not HN-S7A or HN-C8P, blocked the protective effect of HN against CP-induced male germ cell apoptosis. HN, HN-S7A, and HN-C8P restored CP-suppressed STAT3 phosphorylation. These results suggest that HN: (1) decreases DOX (ex vivo) and CP (in vivo) induced male germ cell apoptosis; (2) action is mediated by the membrane receptor/STAT3 with minor contribution by BAX-binding pathway; (3) self-dimerization or binding to IGFBP-3 may not be involved in HN's effect in testis. HN is an important molecule in the regulation of germ cell homeostasis after injury and agonistic analogues may be developed for treating male infertility or protection against chemotherapy side effects.