コリスマ酸塩酸化酵素の潜在的な阻害剤の調査

コリスミ酸ミューターゼ、アントラニル酸シンターゼ、コリスミ酸ピルビン酸塩、リアーゼ、4-アミノ-4-デオキシコリズムシンターゼ、イソコリズムシンターゼ、サリシル酸シンターゼなどのコリスミ酸活動性酵素（CUE）は、チョリスマ酸塩をさまざまな生成物に変換する原因となります。ヒトにこれらの酵素が存在しないことと、細菌の病原性と生存におけるそれらの重要性により、潜在的な抗菌化合物に適した標的になります。さらに、CUEには重要な構造相同性と同様の触媒メカニズムがあり、1つの単一の阻害剤で複数の酵素に影響を与える戦略を可能にします。このレビューは、キュー触媒反応のメカニズムとキュー阻害剤の同時発達の調査に続きます。多くの活性化合物が、反応中にコリスマ酸塩の遷移状態を模倣している構造の中で見つかりました。最近では、イソコリスミ酸ピルビン酸リアーゼに対する高ナノモル濃度および低ミクロモル阻害剤が同定されました。これは、コリスミ酸ミューターゼおよびサリチル酸シンターゼに対しても効果的であり、最新報告されている最も活性な阻害剤に属します。

Chorismate-utilizing enzymes (CUE) such as chorismate mutase, anthranilate synthase, chorismate pyruvate-lyase, 4-amino-4-deoxychorismate synthase, isochorismate synthase and salicylate synthase are responsible for converting chorismate into various products necessary for the survival of bacteria. The absence of these enzymes in humans and their importance in the virulence and survival of bacteria make them suitable targets for potential antimicrobial compounds. Furthermore, the CUE have significant structural homology and similar catalytic mechanisms, enabling the strategy of affecting multiple enzymes with one single inhibitor. This review follows up the investigation of mechanisms of CUE-catalysed reactions and the concurrent development of CUE inhibitors. Many active compounds were found amongst the structures mimicking the transition state of chorismate during the reaction. Most recently, high nanomolar and low micromolar inhibitors against isochorismate-pyruvate lyase were identified, which were also effective against chorismate mutase and salicylate synthase and belong to the most active inhibitors reported up to date.