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アルツハイマー病などの神経変性障害の治療は、血液脳関門（BBB）によって妨げられています。この緊密な脳血管内皮は、脳実質の内外で内因性分子と生体異物の選択的拡散と積極的な輸送を調節します。この研究では、グルタチオンを標的としたペグ化（GSH-PEG）リポソームは、BBBを介したアミロイド標的抗体断片を脳に供給するように設計されました。1,2-ジミリストイル-SN-グリセロ-3-ホスホコリン（DMPC）と卵子ホスファチジルコリン（EYPC）を基づくGSH-PEGリポソームの2つの異なる製剤が産生されました。両方の製剤は、15kDAアミロイドベータ結合Llamaシングルドメイン抗体フラグメント（VHH-PA2H）をカプセル化します。リポソームではなくVHH-PA2Hの生体分布を追跡するために、抗体断片を放射性同位体インジウム11で標識しました。放射性崩壊の限界を超えたコンストラクトの貯蔵寿命を延長するために、リポソームへのカプセル化後に抗体断片を効率的に放射標識し、精製後に最大68％の放射標識効率で抗体断片を効率的に放射標識するためのアクティブローディング方法が開発されました。放射性標識リポソームは、Appswe/PS1DE9二重トランスジェニックマウス、アルツハイマー病のマウスモデル、およびそれらの野生型の同腹仔への単一の静脈内ボーラス注射を介して投与されました。GSH-PEG DMPCとGSH-PEG EYPCリポソームの両方が、遊離VHH-PA2Hと比較して、動物の血液中のVHH-PA2Hの標準取り込み値（SUV）を大幅に増加させました。GSH-PEG EYPCリポソームのカプセル化により、トランスジェニック動物の脳のSUVが最も増加しました。全体として、これらのデータは、GSH-PEGリポソームがBBB上の脳への単一ドメイン抗体フラグメントの特定の送達に適している可能性があるという証拠を提供します。
アルツハイマー病などの神経変性障害の治療は、血液脳関門（BBB）によって妨げられています。この緊密な脳血管内皮は、脳実質の内外で内因性分子と生体異物の選択的拡散と積極的な輸送を調節します。この研究では、グルタチオンを標的としたペグ化（GSH-PEG）リポソームは、BBBを介したアミロイド標的抗体断片を脳に供給するように設計されました。1,2-ジミリストイル-SN-グリセロ-3-ホスホコリン（DMPC）と卵子ホスファチジルコリン（EYPC）を基づくGSH-PEGリポソームの2つの異なる製剤が産生されました。両方の製剤は、15kDAアミロイドベータ結合Llamaシングルドメイン抗体フラグメント（VHH-PA2H）をカプセル化します。リポソームではなくVHH-PA2Hの生体分布を追跡するために、抗体断片を放射性同位体インジウム11で標識しました。放射性崩壊の限界を超えたコンストラクトの貯蔵寿命を延長するために、リポソームへのカプセル化後に抗体断片を効率的に放射標識し、精製後に最大68％の放射標識効率で抗体断片を効率的に放射標識するためのアクティブローディング方法が開発されました。放射性標識リポソームは、Appswe/PS1DE9二重トランスジェニックマウス、アルツハイマー病のマウスモデル、およびそれらの野生型の同腹仔への単一の静脈内ボーラス注射を介して投与されました。GSH-PEG DMPCとGSH-PEG EYPCリポソームの両方が、遊離VHH-PA2Hと比較して、動物の血液中のVHH-PA2Hの標準取り込み値（SUV）を大幅に増加させました。GSH-PEG EYPCリポソームのカプセル化により、トランスジェニック動物の脳のSUVが最も増加しました。全体として、これらのデータは、GSH-PEGリポソームがBBB上の脳への単一ドメイン抗体フラグメントの特定の送達に適している可能性があるという証拠を提供します。
Treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease is hampered by the blood-brain barrier (BBB). This tight cerebral vascular endothelium regulates selective diffusion and active transport of endogenous molecules and xenobiotics into and out of the brain parenchyma. In this study, glutathione targeted PEGylated (GSH-PEG) liposomes were designed to deliver amyloid-targeting antibody fragments across the BBB into the brain. Two different formulations of GSH-PEG liposomes based on 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC) and egg-yolk phosphatidylcholine (EYPC) were produced. Both formulations encapsulate 15kDa amyloid beta binding llama single domain antibody fragments (VHH-pa2H). To follow the biodistribution of VHH-pa2H rather than the liposome, the antibody fragment was labeled with the radioisotope indium-111. To prolong the shelf life of the construct beyond the limit of radioactive decay, an active-loading method was developed to efficiently radiolabel the antibody fragments after encapsulation into the liposomes, with radiolabeling efficiencies of up to 68% after purification. The radiolabeled liposomes were administered via a single intravenous bolus injection to APPswe/PS1dE9 double transgenic mice, a mouse model of Alzheimer's disease, and their wildtype littermates. Both GSH-PEG DMPC and GSH-PEG EYPC liposomes significantly increased the standard uptake values (SUV) of VHH-pa2H in the blood of the animals compared to free VHH-pa2H. Encapsulation in GSH-PEG EYPC liposomes resulted in the highest increase in SUV in the brains of transgenic animals. Overall, these data provide evidence that GSH-PEG liposomes may be suitable for specific delivery of single domain antibody fragments over the BBB into the brain.
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