新規MEKキナーゼ阻害剤であるTrametinibは、リポ多糖誘発腫瘍壊死因子（TNF）-α産生およびエンドトキシンショックを抑制します。

最も顕著な病原体関連分子パターン（PAMP）の1つであるリポ多糖（LPS）は、マクロファージを活性化し、毒性サイトカイン（すなわち、腫瘍壊死因子（TNF）-α）の放出を引き起こし、炎症とエンドトキシンショックを引き起こす可能性があります。ここでは、単球におけるLPS誘発TNF-α応答に対して、新規で強力なMAPK/ERKキナーゼ（MEK）阻害剤であるトラメチニブの潜在的な役割をテストし、基礎メカニズムを分析しました。NM濃度でのトラメチニブは、形質転換（生の264.7細胞）および原発性マウスマクロファージにおけるLPS誘発TNF-αmRNA発現とタンパク質分泌を劇的に阻害することを示しました。ex-bivo培養されたヒト末梢血単核細胞（PBMC）では、このMEK阻害剤は同様にLPSによるTNF-α産生を抑制しました。メカニズム研究のために、トラメチニブは、欠陥のあるTNF-α応答を説明する上記の単球のLPS誘発MEK-ERK活性化をブロックすることがわかりました。従来のMEK阻害剤PD98059で処理されたマクロファージまたはPBMCは、MEK1/2-shRNAレンティウイルスに感染したことで、トロメチニブと同様の欠陥を示し、トラメチニブの活性を無効にしました。一方、トラメチニブの存在下で、LPSによって構成的活性（CA）ERK1の復元されたTNF-α産生を導入しました。in vivoでは、トラメチニブで投与されたマウスは、LPS刺激後に低レベルのTNF-αを産生し、これらのマウスはLPS誘発性エンドトキシンショックから保護されました。合わせて、これらの結果は、トラメチニブがLPS誘発TNF-α発現とエンドトキシンショックをおそらくMek時代シグナル伝達をブロックすることで阻害することを示しています。

Lipopolysaccharide (LPS), one of the most prominent pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), activates macrophages, causing release of toxic cytokines (i.e. tumor necrosis factor (TNF)-α) that may provoke inflammation and endotoxin shock. Here, we tested the potential role of trametinib, a novel and highly potent MAPK/ERK kinase (MEK) inhibitor, against LPS-induced TNF-α response in monocytes, and analyzed the underlying mechanisms. We showed that trametinib, at nM concentrations, dramatically inhibited LPS-induced TNF-α mRNA expression and protein secretion in transformed (RAW 264.7 cells) and primary murine macrophages. In ex-vivo cultured human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), this MEK inhibitor similarly suppressed TNF-α production by LPS. For the mechanism study, we found that trametinib blocked LPS-induced MEK-ERK activation in above monocytes, which accounted for the defective TNF-α response. Macrophages or PBMCs treated with a traditional MEK inhibitor PD98059 or infected with MEK1/2-shRNA lentivirus exhibited a similar defect as trametinib, and nullified the activity of trametinib. On the other hand, introducing a constitutively-active (CA) ERK1 restored TNF-α production by LPS in the presence of trametinib. In vivo, mice administrated with trametinib produced low levels of TNF-α after LPS stimulation, and these mice were protected from LPS-induced endotoxin shock. Together, these results show that trametinib inhibits LPS-induced TNF-α expression and endotoxin shock probably through blocking MEK-ERK signaling.