HERG K（+）チャネルの活性化因子であるAZSMO-23の薬理学的および電気生理学的特性評価

背景と目的：私たちは、n- [3-（1H-ベンズイミダゾール-2-イル）-4-クロロ - フェニル]ピリジン-3-カルボキサミド（AZSMO-23）の薬理学と電気生理学を特徴付けることを目指しました。 実験的アプローチ：自動化された電気生理学を使用して、野生型（WT）、Y652A、F656TまたはG628C/S631C HERG、および他の心臓イオンチャネルでAZSMO-23の薬理学を研究しました。その作用メカニズムは、従来の電気生理学で特徴付けられました。 主要な結果：AZSMO-23は、それぞれ28.6および11.2μmのEC50値を持つWT HERGの前パルスとテール電流を活性化しました。100μmでは、+40 mVの前パルス電流が952±41％、尾電流が車両の値と比較して-30 mVで238±13％増加しました。この効果の主なメカニズムは、活性化の電圧依存性のシフトなしで、不活性化の電圧依存性の74.5 mVの脱分極シフトでした。この効果の構造活性関係は著しく微妙であり、AzSMO-23の類似性がHERG阻害剤として作用しました。AZSMO-23は、変異チャネルであるHerg Y652Aをブロックしましたが、別の変異チャネルであるHERG F656Tに対して、その活性化活性が強化されました。G628C/S631C非不活性化HERG変異チャネルの活性を阻害しました。AZSMO-23は、HKV 4.3-HKCHIP2.2、HCAV 3.2およびHKV 1.5をブロックし、HCAV 1.2/β2/α2Δチャネルを活性化したため、HERG選択的ではありませんでした。 結論と意味：AZSMO-23の活性とその密接な類似体の活性は、これらの化合物が2型HERGアクティベーターのメカニズムを解明するために価値がある可能性があることを示唆しており、この領域の薬理学を安全の観点から、また先天性長QT症候群の治療に関連してよりよく理解しています。

BACKGROUND AND PURPOSE: We aimed to characterize the pharmacology and electrophysiology of N-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-chloro-phenyl]pyridine-3-carboxamide (AZSMO-23), an activator of the human ether-a-go-go-related gene (hERG)-encoded K(+) channel (Kv 11.1). EXPERIMENTAL APPROACH: Automated electrophysiology was used to study the pharmacology of AZSMO-23 on wild-type (WT), Y652A, F656T or G628C/S631C hERG, and on other cardiac ion channels. Its mechanism of action was characterized with conventional electrophysiology. KEY RESULTS: AZSMO-23 activated WT hERG pre-pulse and tail current with EC50 values of 28.6 and 11.2 μM respectively. At 100 μM, pre-pulse current at +40 mV was increased by 952 ± 41% and tail current at -30 mV by 238 ± 13% compared with vehicle values. The primary mechanism for this effect was a 74.5 mV depolarizing shift in the voltage dependence of inactivation, without any shift in the voltage dependence of activation. Structure-activity relationships for this effect were remarkably subtle, with close analogues of AZSMO-23 acting as hERG inhibitors. AZSMO-23 blocked the mutant channel, hERG Y652A, but against another mutant channel, hERG F656T, its activator activity was enhanced. It inhibited activity of the G628C/S631C non-inactivating hERG mutant channel. AZSMO-23 was not hERG selective, as it blocked hKv 4.3-hKChIP2.2, hCav 3.2 and hKv 1.5 and activated hCav 1.2/β2/α2δ channels. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: The activity of AZSMO-23 and those of its close analogues suggest these compounds may be of value to elucidate the mechanism of type 2 hERG activators to better understand the pharmacology of this area from both a safety perspective and in relation to treatment of congenital long QT syndrome.