治療的ビスマス放射性同位体のキレート化のための窒素が豊富なマクロサイクリックリガンドの評価

はじめに：放射性核種療法のためのα発光同位体の使用は、小微小転移性疾患の有望な治療戦略です。放射性同位体（213）BIは、標的α療法（TAT）に実質的な使用を見出した核種です。しかし、Bi（3+）の比較的未開拓の水性化学は、これらのBI放射性同位体を腫瘍細胞に成功裏に送達できる双方向性キレート剤の発生を妨げます。ここでは、窒素が豊富な大環性リガンドの新しいシリーズが、バイ選択的キレート剤としての使用の可能性があるため、調査されています。 方法：リガンド、1,4,7,10-テトラキス（ピリジン-2-イルメチル）-1,4,7,10-テトラザシクロドデカン（L（PY））、1,4,7,10-テトラキス（3-ピリダジルメチル）-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン（L（PYD）））、1,4,7,10-テトラキス（4-ピリミジルメチル）-1,4,7,10テトラザシクロドデカン（L（PYR））、および1,4,7,10-テトラキス（2-ピラジニルメチル）-1,4,7,10-テトラザシクロデカン（L（PZ））は、以前に報告された方法によって調製され、BI放射性同性体を結合する能力についてここで調査しました。市販の一般的に使用されるリガンド1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10-テトラ酢酸（DOTA）およびn - [（r）-2-アミノ-3-（p-イソチオシアナート - フェニル））プロピル] -trans-（s、s） - シクロヘキサン-1,2-ジアミン-n、n、n '、n "、n" - ペンタ酢酸（CHX-A' '-DTPA）も比較目的で調査されました。ラジオ薄層クロマトグラフィー（TLC）を使用して、形成された複合体の結合速度と安定性を測定しました。これらの研究には、長寿命の同位体（207）BI（T（1/2）= 32年）が使用されました。密度官能理論（DFT）計算も、リガンド相互作用をBI（3+）および発電機の親イオンAC（3+）との相互作用を調べるために採用しました。 結果：DOTAおよびCHX-A '' -DTPAとは対照的に、これらの窒素が豊富なマクロサイクルは、親同位体AC（3+）の存在下でBI（3+）を選択的にキレートします。テストされた4つのテストのうち、L（PY）は、最適なBI（3+） - 結合速度と複雑な安定性を示すことがわかりました。l（py）複合体はdotaよりも速くbi（3+）ですが、結果として生じる複合体は同様の安定性です。DFT計算は、AC（3+）を超えるBI（3+）のこれらのリガンドの実験的に観察された選択性を裏付けています。 結論：これらのデータは、（213）biの送達のための貴重なキレート剤としてl（py）を巻き込んでいます。BI（3+）および迅速で安定した標識特性に対するその選択性は、さらなる調査と生物学的研究を必要とします。

INTRODUCTION: The use of α-emitting isotopes for radionuclide therapy is a promising treatment strategy for small micro-metastatic disease. The radioisotope (213)Bi is a nuclide that has found substantial use for targeted α-therapy (TAT). The relatively unexplored aqueous chemistry of Bi(3+), however, hinders the development of bifunctional chelating agents that can successfully deliver these Bi radioisotopes to the tumor cells. Here, a novel series of nitrogen-rich macrocyclic ligands is explored for their potential use as Bi-selective chelating agents. METHODS: The ligands, 1,4,7,10-tetrakis(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (L(py)), 1,4,7,10-tetrakis(3-pyridazylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (L(pyd)), 1,4,7,10-tetrakis(4-pyrimidylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (L(pyr)), and 1,4,7,10-tetrakis(2-pyrazinylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (L(pz)), were prepared by a previously reported method and investigated here for their abilities to bind Bi radioisotopes. The commercially available and commonly used ligands 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) and N-[(R)-2-amino-3-(p-isothiocyanato-phenyl)propyl]-trans-(S,S)- cyclohexane-1,2-diamine-N,N,N',N",N"-pentaacetic acid (CHX-A''-DTPA) were also explored for comparative purposes. Radio-thin-layer chromatography (TLC) was used to measure the binding kinetics and stabilities of the complexes formed. The long-lived isotope, (207)Bi (t(1/2)=32 years), was used for these studies. Density functional theory (DFT) calculations were also employed to probe the ligand interactions with Bi(3+) and the generator parent ion Ac(3+). RESULTS: In contrast to DOTA and CHX-A''-DTPA, these nitrogen-rich macrocycles selectively chelate Bi(3+) in the presence of the parent isotope Ac(3+). Among the four tested, L(py) was found to exhibit optimal Bi(3+)-binding kinetics and complex stability. L(py) complexes Bi(3+) more rapidly than DOTA, yet the resulting complexes are of similar stability. DFT calculations corroborate the experimentally observed selectivity of these ligands for Bi(3+) over Ac(3+). CONCLUSION: Taken together, these data implicate L(py) as a valuable chelating agent for the delivery of (213)Bi. Its selectivity for Bi(3+) and rapid and stable labeling properties warrant further investigation and biological studies.