H2リラキシンの合成共有結合二量体型は、ネイティブRXFP1活性を保持し、in vitro血清安定性を改善しました

ヒト（H2）リラキシンは、インスリンスーパーファミリーの2鎖ペプチドメンバーであり、結合組織のリモデリングと全身および腎血管拡張の調節を含む強力な多面的役割を担っています。これらの効果は、同族のGタンパク質共役受容体であるRXFP1との相互作用を通じて媒介されます。H2リラキシンは最近、うっ血性心不全の治療のための第III相臨床試験に合格しました。しかし、そのin vivoの半減期は、タンパク質分解と腎クリアランスに対する感受性のために短いです。滞留時間を増やすために、H2リラキシンの共有結合二量体が設計され、2つの鎖の固相合成を通じて組み立てられました。これには、慎重にモノアルキンが設置されたBチェーンを含み、その後、子位付け的なジスルフィド結合形成を介した組み合わせが続きました。Bisazido PEG7リンカーの使用と「Click」化学は、その活性部位が構造的に妨げられずに、二量体のH2リラキシンを提供しました。得られたペプチドは、天然のモノマーH2リラキシンと同様の二次構造を持ち、RXFP1に結合し、活性化されました。関連するインスリン様ペプチド3の受容体であるRXFP2を活性化する傾向が少なくなりました。ヒト血清では、ダイマーはモノマーH2リラキシンと比較して半減期がわずかに増加していました。H2リラキシンの作用バリアント。

Human (H2) relaxin is a two-chain peptide member of the insulin superfamily and possesses potent pleiotropic roles including regulation of connective tissue remodeling and systemic and renal vasodilation. These effects are mediated through interaction with its cognate G-protein-coupled receptor, RXFP1. H2 relaxin recently passed Phase III clinical trials for the treatment of congestive heart failure. However, its in vivo half-life is short due to its susceptibility to proteolytic degradation and renal clearance. To increase its residence time, a covalent dimer of H2 relaxin was designed and assembled through solid phase synthesis of the two chains, including a judiciously monoalkyne sited B-chain, followed by their combination through regioselective disulfide bond formation. Use of a bisazido PEG7 linker and "click" chemistry afforded a dimeric H2 relaxin with its active site structurally unhindered. The resulting peptide possessed a similar secondary structure to the native monomeric H2 relaxin and bound to and activated RXFP1 equally well. It had fewer propensities to activate RXFP2, the receptor for the related insulin-like peptide 3. In human serum, the dimer had a modestly increased half-life compared to the monomeric H2 relaxin suggesting that additional oligomerization may be a viable strategy for producing longer acting variants of H2 relaxin.