CPGの構造的基礎とToll様受容体による抑制性DNA認識9

自然免疫は、細菌やウイルスなどの侵入病原体に対する第一の防御線として機能します。Toll様受容体（TLR）は、病原体から特定の分子パターンを感知し、免疫応答を活性化する自然免疫受容体の例です。TLR9は、シトシン - リン酸ガニン（CPG）ジデオキシヌクレオチドモチーフを含む細菌およびウイルスのDNAを認識します。CPGを含むDNA（CPG-DNA）がTLR9を介して免疫刺激活性を誘発する分子基盤はまだ解明されていない。ここでは、TLR9の3つの形態の結晶構造を示しています：リガンド化された、アゴニックなCPG-DNAに結合し、阻害性DNA（IDNA）に結合します。Agonistic-CPG-DNAに結合されたTLR9は、2：2の化学量論を備えた対称TLR9-CPG-DNA複合体を形成しましたが、IDNA結合TLR9はモノマーでした。CPG-DNAは、ダイマーの両方のプロトマー、特に1つのプロトマーからのアミノ末端フラグメント（LRRNT-LRR10）とカルボキシ末端フラグメント（LRR20-LRR22）によって、他のプロトマン（LRRNT-LRR10）によって認識されました。LRR2-LRR10から凹面面に結合した、分子内ベースペアリングによる結合に適したステムループ構造を形成するIDNA。この構造は、TLR9の機能的メカニズムの理解を改善するための重要な基礎として機能します。

Innate immunity serves as the first line of defence against invading pathogens such as bacteria and viruses. Toll-like receptors (TLRs) are examples of innate immune receptors, which sense specific molecular patterns from pathogens and activate immune responses. TLR9 recognizes bacterial and viral DNA containing the cytosine-phosphate-guanine (CpG) dideoxynucleotide motif. The molecular basis by which CpG-containing DNA (CpG-DNA) elicits immunostimulatory activity via TLR9 remains to be elucidated. Here we show the crystal structures of three forms of TLR9: unliganded, bound to agonistic CpG-DNA, and bound to inhibitory DNA (iDNA). Agonistic-CpG-DNA-bound TLR9 formed a symmetric TLR9-CpG-DNA complex with 2:2 stoichiometry, whereas iDNA-bound TLR9 was a monomer. CpG-DNA was recognized by both protomers in the dimer, in particular by the amino-terminal fragment (LRRNT-LRR10) from one protomer and the carboxy-terminal fragment (LRR20-LRR22) from the other. The iDNA, which formed a stem-loop structure suitable for binding by intramolecular base pairing, bound to the concave surface from LRR2-LRR10. This structure serves as an important basis for improving our understanding of the functional mechanisms of TLR9.