うつ病における中枢グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）シグナル伝達のマイクロRNA調節

複数の研究では、うつ病では末梢グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）が減少していることが報告されていますが、この状態では脳GDNFシグナル伝達はまだ調べられていません。ここでは、GDNFファミリー受容体アルファ1（GFRA1）mRNA発現のアイソフォーム特異的減少を報告し、抑制被験者からの基底外側扁桃体（BLA）サンプルのGFRα1Aタンパク質レベルが低下します。GFRα1aのダウンレギュレーションは、GFRα1aをコードする長い3 '非翻訳領域（3'-UTR）を含む転写産物（GFRA1-L）に結合すると予測されたmiR-511を含むマイクロRNAの発現の増加と関連していました。miR-511 Mimicを使用したヒト神経前駆細胞（NPC）のトランスフェクションは、GFRα1bを変更せずにGFRA1-L/GFRα1Aを抑制するのに十分であり、即時の初期遺伝子活性の経路特異的変化をもたらしました。予想外に、GFRα1aノックダウンはGDNFに対するNPC応答を減らしませんでした。むしろ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達を大幅に強化しました。この効果は、GDNF/可溶性GFRα1/神経細胞接着分子結合によって媒介され、miR-511トランスフェクトされたNPCの可溶性GFRα1A/GFRα1b含有量をコントロールの救助シグナル伝達のそれと置換するように見えました。GFRα1bがGFRα1a誘発性神経可塑性を阻害できることを示唆する以前の報告に照らして、ヒトBLAのGFRα1とダブルコルチン（DCX; Hyperplasticマーカー）との関連も評価しました。コントロールはGFRα1aおよびBアイソフォームの協調的な発現を示し、これらはDCXと正の相関がありましたが、落ち込んだ被験者の間で観察される唯一の有意な関連は、GFRα1bとDCXの間の強い負の相関でした。総合すると、これらの結果は、うつ病におけるGFRα1AのマイクロRNAを介した減少がGDNFシグナル伝達の量ではなく質を変えることを示唆しています。彼らはまた、中央GDNFシグナル伝達が抗うつ薬治療の新しい標的を表している可能性があることを示唆しています。

Although multiple studies have reported that peripheral glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) is reduced in depression, cerebral GDNF signalling has yet to be examined in this condition. Here, we report an isoform-specific decrease in GDNF family receptor alpha 1 (GFRA1) mRNA expression, resulting in lowered GFRα1a protein levels in basolateral amygdala (BLA) samples from depressed subjects. Downregulation of GFRα1a was associated with increased expression of microRNAs, including miR-511, predicted to bind to long 3' untranslated region (3'-UTR)-containing transcripts (GFRA1-L) coding for GFRα1a. Transfection of human neural progenitor cells (NPCs) with a miR-511 mimic was sufficient to repress GFRA1-L/GFRα1a without altering GFRα1b, and resulted in pathway-specific changes in immediate early gene activity. Unexpectedly, GFRα1a knockdown did not reduce NPC responses to GDNF. Rather, it greatly enhanced mitogen-activated protein kinase signalling. This effect appeared to be mediated by GDNF/soluble GFRα1/neural cell adhesion molecule binding, and substituting the soluble GFRα1a/GFRα1b content of miR-511-transfected NPCs with that of controls rescued signalling. In light of previous reports suggesting that GFRα1b can inhibit GFRα1a-induced neuroplasticity, we also assessed the association between GFRα1 and doublecortin (DCX; a hyperplastic marker) in human BLA. Although controls displayed coordinated expression of GFRα1a and b isoforms and these correlated positively with DCX, the only significant association observed among depressed subjects was a strongly negative correlation between GFRα1b and DCX. Taken together, these results suggest that microRNA-mediated reductions of GFRα1a in depression change the quality, rather than the quantity, of GDNF signalling. They also suggest that central GDNF signalling may represent a novel target for antidepressant treatment.