アルツハイマー病におけるAPOEに変化したAβ誘発性神経炎症：現在の景観、新しいデータ、将来の視点

アミロイド-βペプチド（Aβ）によって誘導される慢性グリアの活性化と神経炎症は、アルツハイマー病（AD）病理に寄与します。APOE4は最大の広告ジェネティックリスク要因です。APOE3と比較して最大12倍のリスクを増加させ、APOE4特異的な神経炎症はこのリスクの重要な要素です。この編集レビューでは、文献レビュー、Aβ誘発性神経炎症に関する新しいデータの提示、および将来の研究方向性の議論を通じて、炎症とADにおけるAPOEの役割について説明します。時間的および細胞固有の方法で発生する複数の有害および有益な効果を含む慢性神経炎症の複雑さは、実質的にすべての炎症性メディエーターの矛盾する機能データをもたらしました。神経炎症表現型（NIP）を定義することは、この問題に対処する1つの方法であり、疾患の進行中の炎症性メディエーター発現の変化のプロファイリングに焦点を当てています。多くの研究では、APOE4が末梢炎症とAβに依存しない神経炎症に有害なNIPを誘導することが示されていますが、APOEに変化したAβ誘発性神経炎症のデータは驚くほど限られています。APOE4機能障害が、有害な（Toll様受容体4-P38α）の増幅と有益な（IL-4R-核受容体）経路の抑制を含む炎症性受容体シグナル伝達に対するAβ誘発効果が調節されるという仮説をサポートするデータを提示します。最終的にAPOE遺伝子型固有の治療薬を開発するために、将来の研究が、APOEに変化した慢性神経炎症の根底にある動的なNIPプロファイルと経路を定義することが重要です。この編集レビューでは、APOE4機能障害が有害（TLR4-P38α）の増幅や有益な（IL-4R核受容体）経路の抑制を含む炎症性受容体シグナル伝達に対するAβ誘導効果が調節されるという仮説をサポートするデータを提示します。神経機能障害を引き起こす有害なニップ。NIP、神経炎症表現型;P.I.、炎症誘発;A.I.、抗炎症性。

Chronic glial activation and neuroinflammation induced by the amyloid-β peptide (Aβ) contribute to Alzheimer's disease (AD) pathology. APOE4 is the greatest AD-genetic risk factor; increasing risk up to 12-fold compared to APOE3, with APOE4-specific neuroinflammation an important component of this risk. This editorial review discusses the role of APOE in inflammation and AD, via a literature review, presentation of novel data on Aβ-induced neuroinflammation, and discussion of future research directions. The complexity of chronic neuroinflammation, including multiple detrimental and beneficial effects occurring in a temporal and cell-specific manner, has resulted in conflicting functional data for virtually every inflammatory mediator. Defining a neuroinflammatory phenotype (NIP) is one way to address this issue, focusing on profiling the changes in inflammatory mediator expression during disease progression. Although many studies have shown that APOE4 induces a detrimental NIP in peripheral inflammation and Aβ-independent neuroinflammation, data for APOE-modulated Aβ-induced neuroinflammation are surprisingly limited. We present data supporting the hypothesis that impaired apoE4 function modulates Aβ-induced effects on inflammatory receptor signaling, including amplification of detrimental (toll-like receptor 4-p38α) and suppression of beneficial (IL-4R-nuclear receptor) pathways. To ultimately develop APOE genotype-specific therapeutics, it is critical that future studies define the dynamic NIP profile and pathways that underlie APOE-modulated chronic neuroinflammation. In this editorial review, we present data supporting the hypothesis that impaired apoE4 function modulates Aβ-induced effects on inflammatory receptor signaling, including amplification of detrimental (TLR4-p38α) and suppression of beneficial (IL-4R-nuclear receptor) pathways, resulting in an adverse NIP that causes neuronal dysfunction. NIP, Neuroinflammatory phenotype; P.I., pro-inflammatory; A.I., anti-inflammatory.