局所ミトコンドリア - エンドリソソームマイクロ融合は、低酸素の生存を促進するために電圧依存性アニオンチャネル1を切断します

腫瘍の酸素制限（低酸素）微小環境は、代謝の再プログラミングと細胞の生存を誘導しますが、ミトコンドリアを含む根本的なメカニズムはあまり理解されていません。以前に、低酸素誘導性因子1は、Bcl-2/アデノウイルスE1b 19-kDa相互作用タンパク質3とミトコンドリアATPトランスポータータートランスポーター外側膜依存症チャネル1分の低酸素細胞1の翻訳後分量化を誘導することにより、ミトコンドリアの過灌流を媒介することを実証しました。さらに、切り捨ては薬物誘発性アポトーシスに対する耐性の増加と関連しており、患者の化学療法抵抗性の増加を示していることを示しました。現在、腫瘍抑制因子TP53のサイレンシングが切り捨てを減少させ、薬物誘発性アポトーシスを増加させることを示しています。また、TP53がミトコンドリアタンパク質MIEAPの誘導を通じて切り捨てを調節することも示しています。切り捨てはマイトファジーに依存しないことがわかりましたが、培養および患者の腫瘍組織における低酸素細胞のミトコンドリアとエンドリソソームの間に局所微小融合が観察されました。エンドリソソームアスパラギンエンドペプチダーゼが切り捨ての原因であることがわかったため、それが低酸素症におけるミトコンドリア - エンドリソソームのマイクロ融合の読み取りであることを提案します。これらの新しい発見は、低酸素誘導体誘導因子1およびTP53によって調節されるミトコンドリア - エンドリソソーム微小融合を通じて、低酸素細胞代謝と細胞生存をよりよく理解するための枠組みを提供します。

The oxygen-limiting (hypoxic) microenvironment of tumors induces metabolic reprogramming and cell survival, but the underlying mechanisms involving mitochondria remain poorly understood. We previously demonstrated that hypoxia-inducible factor 1 mediates the hyperfusion of mitochondria by inducing Bcl-2/adenovirus E1B 19-kDa interacting protein 3 and posttranslational truncation of the mitochondrial ATP transporter outer membrane voltage-dependent anion channel 1 in hypoxic cells. In addition, we showed that truncation is associated with increased resistance to drug-induced apoptosis and is indicative of increased patient chemoresistance. We now show that silencing of the tumor suppressor TP53 decreases truncation and increases drug-induced apoptosis. We also show that TP53 regulates truncation through induction of the mitochondrial protein Mieap. While we found that truncation was independent of mitophagy, we observed local microfusion between mitochondria and endolysosomes in hypoxic cells in culture and in patients' tumor tissues. Since we found that the endolysosomal asparagine endopeptidase was responsible for truncation, we propose that it is a readout of mitochondrial-endolysosomal microfusion in hypoxia. These novel findings provide the framework for a better understanding of hypoxic cell metabolism and cell survival through mitochondrial-endolysosomal microfusion regulated by hypoxia-inducible factor 1 and TP53.