BIP ATPaseドメインのIRE1およびPERKへの非標準的な結合は、ERストレスシグナル伝達を開始するために展開されたタンパク質CH1によって解離されます

展開されたタンパク質応答（UPR）は、小胞体内で誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積を検出し、恒常性を維持するために細胞応答を開始する必須細胞シグナル伝達システムです。細胞が誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積を検出する方法は不明のままです。この研究では、ERシャペロンBIPのATPaseドメインとUPRセンサーIRE1の管腔ドメインと、本物のER折りたたされたタンパク質CH1がBIPの標準的な基質結合ドメインに結合すると解離するPERKの間の非標準的な相互作用を特定します。シャペロンと基質間の相互作用とは異なり、BIPとUPRセンサーの間の相互作用はヌクレオチドの影響を受けないことがわかりました。したがって、BIPは二重の機能的UPRセンサーであり、基質への標準的な結合により展開されたタンパク質を検知し、このイベントを非標準的な相互作用にaiRe1とPerkに伝達することによって発見されました。私たちの観察結果は、BIPをERストレスを検出するための重要な成分として含め、UPR誘導のアロステリックメカニズムを示唆しています。

The unfolded protein response (UPR) is an essential cell signaling system that detects the accumulation of misfolded proteins within the endoplasmic reticulum (ER) and initiates a cellular response in order to maintain homeostasis. How cells detect the accumulation of misfolded proteins remains unclear. In this study, we identify a noncanonical interaction between the ATPase domain of the ER chaperone BiP and the luminal domains of the UPR sensors Ire1 and Perk that dissociates when authentic ER unfolded protein CH1 binds to the canonical substrate binding domain of BiP. Unlike the interaction between chaperone and substrates, we found that the interaction between BiP and UPR sensors was unaffected by nucleotides. Thus, we discover that BiP is dual functional UPR sensor, sensing unfolded proteins by canonical binding to substrates and transducing this event to noncanonical, signaling interaction to Ire1 and Perk. Our observations implicate BiP as the key component for detecting ER stress and suggest an allosteric mechanism for UPR induction.