コンピューターシミュレーションは、胆道脂質分泌における膜性ナノドメインの重要な役割を示唆しています

胆汁液には、肝細胞の小膜に分泌されるさまざまな脂質が含まれています。分泌メカニズムは依然として議論の問題であり、分泌プロセスの直接的な実験的観察はこれまで不可能であるため、数学モデルを使用して、主要な胆汁脂質コレステロール、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンの抽出をシミュレートしました。小膜。脂質拡散は、次への相互作用エネルギーによって支配された三角格子のランダムな動きとしてモデル化されました。液体順序付きドメインと液体溶解ドメインの位相分離は、各脂質種に2つの代替秩序状態を割り当て、次への順序付けエネルギーの最小化によってモデル化されました。モデルのパラメーター化は、モデル膜の三元脂質混合物の実験的に決定された拡散速度と相が正しく再現されるように実行されました。このモデルは、さまざまな脂質比率で0.1 msから10 msの間の時間窓における、小膜の外側葉のナノドメインの自発的な形成について説明しています。生理学的膜組成のために、胆汁塩可溶性ナノドメインから胆汁に再現された胆汁リン脂質組成物に再現された脂質パッチの抽出。モデルシミュレーションの結果を利用可能な実験的観測と比較すると、胆汁脂質分泌の可能性のあるメカニズムとして約100〜400個の脂質で構成される小さな膜パッチの抽出を明らかに支持します。

The bile fluid contains various lipids that are secreted at the canalicular membrane of hepatocytes. As the secretion mechanism is still a matter of debate and a direct experimental observation of the secretion process is not possible so far, we used a mathematical model to simulate the extraction of the major bile lipids cholesterol, phosphatidylcholine and sphingomyelin from the outer leaflet of the canalicular membrane. Lipid diffusion was modeled as random movement on a triangular lattice governed by next-neighbor interaction energies. Phase separation in liquid-ordered and liquid-disordered domains was modeled by assigning two alternative ordering states to each lipid species and minimization of next-neighbor ordering energies. Parameterization of the model was performed such that experimentally determined diffusion rates and phases in ternary lipid mixtures of model membranes were correctly recapitulated. The model describes the spontaneous formation of nanodomains in the external leaflet of the canalicular membrane in a time window between 0.1 ms to 10 ms at varying lipid proportions. The extraction of lipid patches from the bile salt soluble nanodomain into the bile reproduced observed biliary phospholipid compositions for a physiological membrane composition. Comparing the outcome of model simulations with available experimental observations clearly favors the extraction of tiny membrane patches composed of about 100-400 lipids as the likely mechanism of biliary lipid secretion.