オートファジーは、酸化ストレスを減らすことにより、騒音誘発性難聴を減衰させます

目的：反応性酸素種は、細胞ストレスと防御経路の両方を媒介する上で二重の役割を果たします。ここでは、薬理学的操作とsiRNAサイレンシングを使用して、一時的、永続的、重度の永続的な聴覚閾値シフト（一時的なしきい値シフト[TTS]、永続的なしきい値シフト、および、酸化ストレスの関係を調査するために、オートファジーと酸化ストレスの関係を調査しました。成人CBA/Jマウスにおける重度のPTS [それぞれSPTS]。 結果：酸化ストレスマーカーのレベル（4-ヒドロキシノネナール[4-HNE]および3-ニトロチロシン[3-NT]）のレベルは、騒音投与依存的に外毛細胞（OHC）で増加しましたが、オートファジーマーカー微小管のレベルは- 関連したタンパク質ライトチェーン3 B（LC3B）は、TTS後に急激に上昇しましたが、PTSに応答してわずかに上昇し、SPTSノイズによって変更されませんでした。さらに、TTS-NOISE曝露後のGFP-LC3マウスでは、緑色蛍光タンパク質（GFP）強度が増加しました。オートファジー活性化因子であるラパマイシンによる治療は、LC3B発現を有意に増加させ、4-HNEおよび3-NTレベルを低下させ、騒音誘発性毛細胞損失を減らし、その後、ノイズ誘発性難聴（NIHL）を減少させました。対照的に、オートファジー阻害剤3-メチラデニン（3MA）またはLC3B siRNAのいずれかでの治療は、LC3Bの発現を減少させ、3-NTおよび4-HNEレベルを増加させ、TTをPTSに悪化させました。 イノベーション：この研究は、OHCSの酸化ストレスとオートファジーの関係を示しており、オートファジーは酸化ストレスを減衰させることによりNIHLを保護する固有の細胞プロセスであることを明らかにしています。 結論：結果は、TTS-NOISE暴露によって発生する酸化ストレスのレベルが低いことがオートファジーを誘発し、OHCの生存を促進することを示唆しています。しかし、SPTS-NOISE条件下での過度の酸化ストレスは、OHCSのオートファジーの有益な可能性を圧倒し、OHCの死とNIHLにつながります。

AIMS: Reactive oxygen species play a dual role in mediating both cell stress and defense pathways. Here, we used pharmacological manipulations and siRNA silencing to investigate the relationship between autophagy and oxidative stress under conditions of noise-induced temporary, permanent, and severe permanent auditory threshold shifts (temporary threshold shift [TTS], permanent threshold shift [PTS], and severe PTS [sPTS], respectively) in adult CBA/J mice. RESULTS: Levels of oxidative stress markers (4-hydroxynonenal [4-HNE] and 3-nitrotyrosine [3-NT]) increased in outer hair cells (OHCs) in a noise-dose-dependent manner, whereas levels of the autophagy marker microtubule-associated protein light chain 3 B (LC3B) were sharply elevated after TTS but rose only slightly in response to PTS and were unaltered by sPTS noise. Furthermore, green fluorescent protein (GFP) intensity increased in GFP-LC3 mice after TTS-noise exposure. Treatment with rapamycin, an autophagy activator, significantly increased LC3B expression, while diminishing 4-HNE and 3-NT levels, reducing noise-induced hair cell loss, and, subsequently, noise-induced hearing loss (NIHL). In contrast, treatment with either the autophagy inhibitor 3-methyladenine (3MA) or LC3B siRNA reduced LC3B expression, increased 3-NT and 4-HNE levels, and exacerbated TTS to PTS. INNOVATION: This study demonstrates a relationship between oxidative stress and autophagy in OHCs and reveals that autophagy is an intrinsic cellular process that protects against NIHL by attenuating oxidative stress. CONCLUSIONS: The results suggest that the lower levels of oxidative stress incurred by TTS-noise exposure induce autophagy, which promotes OHC survival. However, excessive oxidative stress under sPTS-noise conditions overwhelms the beneficial potential of autophagy in OHCs and leads to OHC death and NIHL.