RAS：SOS複合体の小分子結合部位は、RAS活性化の阻害のために活用される可能性があります

構成的に活性な変異体KRASは、内因性およびGTPase活性化タンパク質触媒メカニズムの両方を介してGTP加水分解の低下を示し、RAS経路の永続的な活性化をもたらします。RAS：SOS複合体の3つのフラグメント結合部位の発見につながったX線結晶学を使用したフラグメントスクリーニングキャンペーンについて説明します。これらの各部位で結合するツール化合物の識別により、RAS：SOS複合体を安定化または共有結合することにより、RAS経路阻害に対する2つの新しいアプローチを調査して、GTPによるRASのリロードを防ぐことができました。当初、2つの異なる部位のRAS：SOS複合体に可逆的に結合するリガンドを特定しましたが、これらの化合物は安定化仮説を検証するのに十分な強力な阻害剤ではありませんでした。RAS上のCys118の共有結合修飾は、RAとRAFの間のSOSを介した相互作用の阻害の新しいメカニズムにつながり、変異体（G12CおよびG12V）と野生型RAの両方で標識GDPの交換を阻害するのに効果的であることを実証することで結論を出します。

Constitutively active mutant KRas displays a reduced rate of GTP hydrolysis via both intrinsic and GTPase-activating protein-catalyzed mechanisms, resulting in the perpetual activation of Ras pathways. We describe a fragment screening campaign using X-ray crystallography that led to the discovery of three fragment binding sites on the Ras:SOS complex. The identification of tool compounds binding at each of these sites allowed exploration of two new approaches to Ras pathway inhibition by stabilizing or covalently modifying the Ras:SOS complex to prevent the reloading of Ras with GTP. Initially, we identified ligands that bound reversibly to the Ras:SOS complex in two distinct sites, but these compounds were not sufficiently potent inhibitors to validate our stabilization hypothesis. We conclude by demonstrating that covalent modification of Cys118 on Ras leads to a novel mechanism of inhibition of the SOS-mediated interaction between Ras and Raf and is effective at inhibiting the exchange of labeled GDP in both mutant (G12C and G12V) and wild type Ras.