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背景：マイクロRNA（miRNA）は、部分的な相補性結合を介して多くの転写産物を同時に標的にし、遺伝子発現のための転写後調節因子の重要なタイプとして浮上しています。miRNAがその多面的効果をどのように達成するかは、その発現とターゲットレパートリーに大きく依存します。以前の研究では、数千のmiRNAと多数のmiRNA標的遺伝子が、主に誤った陽性予測の高い割合を生成する計算および予測方法を通して発見されました。ハイスループットシーケンス（CLIP-seq）と組み合わせたアルゴノート架橋免疫沈降の開発は、miRNA標的遺伝子を効果的に決定するシステムを提供します。同様に、miRNA遺伝子の転写調節を分析する精度は、シーケンス（CHIP-seq）と組み合わせた転写因子のクロマチン免疫沈降により大幅に改善されました。miRNAターゲットレパートリーの解明は、microRNA経路の機能的役割の詳細な理解を提供します。miRNAを介した調節ネットワークを確実に再構築するために、TF-MIRNA相互作用のチップベースやトランスミールを含む公開されたシーケンスベースの転写因子-MIRNAデータベースを使用して、Mirtarbase、Tarbaseを含むmiRNAターゲットデータベースを使用して計算フレームワークを確立しましたmiRNAターゲットの相互作用のためのスターベース。計算フレームワークを適用して、miRNAを介した調節ネットワークをmiR122A⁻/⁻マウスモデルで解明しました。 結果：miR122A⁻/⁻変異マウスおよび野生型マウスのmiRNA/mRNAの発現プロファイルに計算フレームワークを適用しました。miRNAを介したネットワークには、65 miRNAおよび723のキュレーションされたmiRNA標的遺伝子の異常な発現に寄与する40のキュレーションTFSが含まれます。したがって、規制ネットワークは、以前に知られており、多くの以前に正常に不明確になったmiRNA媒介規制を開示しました。さらに、染色体12QF1領域での刷り込みの喪失が、ヒト肝細胞癌および幹細胞のmiRNA過剰発現に関連していることを実証し、miR-122に不足している若いマウスの前癌変化の開始を示唆しています。9つのmiRNAのグループがmiR-122標的遺伝子を共有することがわかったため、多重性と協同性によってmiRNAと標的遺伝子間の相乗効果を示しています。 結論：この研究は、miRNAを介した規制ネットワークに関する重要な洞察を提供します。実験的に検証されたデータに基づいて、このネットワークは、以前に確認された疾患関連分子メカニズムを明らかにするのに非常に信頼性が高く、効果的です。この計算フレームワークを適用して、信頼度の高い複雑な生物系における重要なTF-MIRNA-MIRNAターゲット相互作用を調査することができます。
背景：マイクロRNA（miRNA）は、部分的な相補性結合を介して多くの転写産物を同時に標的にし、遺伝子発現のための転写後調節因子の重要なタイプとして浮上しています。miRNAがその多面的効果をどのように達成するかは、その発現とターゲットレパートリーに大きく依存します。以前の研究では、数千のmiRNAと多数のmiRNA標的遺伝子が、主に誤った陽性予測の高い割合を生成する計算および予測方法を通して発見されました。ハイスループットシーケンス（CLIP-seq）と組み合わせたアルゴノート架橋免疫沈降の開発は、miRNA標的遺伝子を効果的に決定するシステムを提供します。同様に、miRNA遺伝子の転写調節を分析する精度は、シーケンス（CHIP-seq）と組み合わせた転写因子のクロマチン免疫沈降により大幅に改善されました。miRNAターゲットレパートリーの解明は、microRNA経路の機能的役割の詳細な理解を提供します。miRNAを介した調節ネットワークを確実に再構築するために、TF-MIRNA相互作用のチップベースやトランスミールを含む公開されたシーケンスベースの転写因子-MIRNAデータベースを使用して、Mirtarbase、Tarbaseを含むmiRNAターゲットデータベースを使用して計算フレームワークを確立しましたmiRNAターゲットの相互作用のためのスターベース。計算フレームワークを適用して、miRNAを介した調節ネットワークをmiR122A⁻/⁻マウスモデルで解明しました。 結果：miR122A⁻/⁻変異マウスおよび野生型マウスのmiRNA/mRNAの発現プロファイルに計算フレームワークを適用しました。miRNAを介したネットワークには、65 miRNAおよび723のキュレーションされたmiRNA標的遺伝子の異常な発現に寄与する40のキュレーションTFSが含まれます。したがって、規制ネットワークは、以前に知られており、多くの以前に正常に不明確になったmiRNA媒介規制を開示しました。さらに、染色体12QF1領域での刷り込みの喪失が、ヒト肝細胞癌および幹細胞のmiRNA過剰発現に関連していることを実証し、miR-122に不足している若いマウスの前癌変化の開始を示唆しています。9つのmiRNAのグループがmiR-122標的遺伝子を共有することがわかったため、多重性と協同性によってmiRNAと標的遺伝子間の相乗効果を示しています。 結論：この研究は、miRNAを介した規制ネットワークに関する重要な洞察を提供します。実験的に検証されたデータに基づいて、このネットワークは、以前に確認された疾患関連分子メカニズムを明らかにするのに非常に信頼性が高く、効果的です。この計算フレームワークを適用して、信頼度の高い複雑な生物系における重要なTF-MIRNA-MIRNAターゲット相互作用を調査することができます。
BACKGROUND: MicroRNAs (miRNAs) simultaneously target many transcripts through partial complementarity binding, and have emerged as a key type of post-transcriptional regulator for gene expression. How miRNA accomplishes its pleiotropic effects largely depends on its expression and its target repertoire. Previous studies discovered thousands of miRNAs and numerous miRNA target genes mainly through computation and prediction methods which produced high rates of false positive prediction. The development of Argonaute cross-linked immunoprecipitation coupled with high-throughput sequencing (CLIP-Seq) provides a system to effectively determine miRNA target genes. Likewise, the accuracy of dissecting the transcriptional regulation of miRNA genes has been greatly improved by chromatin immunoprecipitation of the transcription factors coupled with sequencing (ChIP-Seq). Elucidation of the miRNA target repertoire will provide an in-depth understanding of the functional roles of microRNA pathways. To reliably reconstruct a miRNA-mediated regulatory network, we established a computational framework using publicly available, sequence-based transcription factor-miRNA databases, including ChIPBase and TransmiR for the TF-miRNA interactions, along with miRNA-target databases, including miRTarBase, TarBase and starBase, for the miRNA-target interactions. We applied the computational framework to elucidate the miRNA-mediated regulatory network in the Mir122a⁻/⁻ mouse model, which has an altered transcriptome and progressive liver disease. RESULTS: We applied our computational framework to the expression profiles of miRNA/mRNA of Mir122a⁻/⁻ mutant mice and wild-type mice. The miRNA-mediated network involves 40 curated TFs contributing to the aberrant expression of 65 miRNAs and 723 curated miRNA target genes, of which 56% was found in the differentially-expressed genes of Mir122a--mice. Hence, the regulatory network disclosed previously-known and also many previously-unidentified miRNA-mediated regulations in mutant mice. Moreover, we demonstrate that loss of imprinting at the chromosome 12qF1 region is associated with miRNA overexpression in human hepatocellular carcinoma and stem cells, suggesting initiation of precancerous changes in young mice deficient in miR-122. A group of 9 miRNAs was found to share miR-122 target genes, indicating synergy between miRNAs and target genes by way of multiplicity and cooperativity. CONCLUSIONS: The study provides significant insight into miRNA-mediated regulatory networks. Based on experimentally verified data, this network is highly reliable and effective in revealing previously-undetermined disease-associated molecular mechanisms. This computational framework can be applied to explore the significant TF-miRNA-miRNA target interactions in any complex biological systems with high degrees of confidence.
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