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背景：アントラサイクリン抗がん抗生物質であるドキソルビシン（DOX）は、さまざまなタイプの癌の治療に使用されます。ただし、その使用は、通常の細胞に対する毒性と、薬物流出ポンプの過剰発現による耐性の発達に関連しています。ポロキサマー407（P407）およびビタミンE TPGS（D-α-トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸コハク酸塩、TPGS）は、薬物送達キャリアと薬物保持時間と安定性を高めるための賦形剤として広く使用されています。TPGSは、多剤耐性を低下させ、アポトーシスを誘導し、腫瘍細胞に対する選択的抗がん活性を示します。問題を視野に入れて、TPGを構成するDOXをカプセル化して、その選択的抗がん活性のためにTPGをカプセル化し、葉酸媒介受容体を標的とする葉酸（FA）と結合したP407を設計しました。 方法：FA機能化P407は、カルボジミド架橋剤化学によって調製されました。P407-TPGS/FA-P407-TPGSミックスミセルは、薄膜潤い方法によって調製されました。空白のミセル、DOX、およびDOX充填ミセルの細胞毒性は、AlamarBlue（®）アッセイによって決定されました。 結果：ミセルのサイズは200 nm未満で、P407-TPGSおよびFA-P407-TPGミセルのカプセル化効率はそれぞれ73％でした。ナイルの赤い荷重ミセルを使用した細胞内輸送研究は、薬物の取り込みの改善と核周囲の薬物局在化を示しました。ミセルは、正常なヒト細胞株WRL-68に対する毒性を最小限に抑え、DOXの細胞取り込みの強化、薬物流出の減少、SKOV3およびDOX耐性SKOV3ヒト卵巣癌細胞株におけるDOX-DNA結合の増加、および無料のドックス。 結論：FA-P407-TPGS-DOXミセルは、選択的抗がん活性の複数の相乗因子、多剤耐性の阻害、および葉酸媒介化された選択的取り込みのために、DOXの標的ナノ薬物送達システムとしての可能性を示します。
背景：アントラサイクリン抗がん抗生物質であるドキソルビシン（DOX）は、さまざまなタイプの癌の治療に使用されます。ただし、その使用は、通常の細胞に対する毒性と、薬物流出ポンプの過剰発現による耐性の発達に関連しています。ポロキサマー407（P407）およびビタミンE TPGS（D-α-トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸コハク酸塩、TPGS）は、薬物送達キャリアと薬物保持時間と安定性を高めるための賦形剤として広く使用されています。TPGSは、多剤耐性を低下させ、アポトーシスを誘導し、腫瘍細胞に対する選択的抗がん活性を示します。問題を視野に入れて、TPGを構成するDOXをカプセル化して、その選択的抗がん活性のためにTPGをカプセル化し、葉酸媒介受容体を標的とする葉酸（FA）と結合したP407を設計しました。 方法：FA機能化P407は、カルボジミド架橋剤化学によって調製されました。P407-TPGS/FA-P407-TPGSミックスミセルは、薄膜潤い方法によって調製されました。空白のミセル、DOX、およびDOX充填ミセルの細胞毒性は、AlamarBlue（®）アッセイによって決定されました。 結果：ミセルのサイズは200 nm未満で、P407-TPGSおよびFA-P407-TPGミセルのカプセル化効率はそれぞれ73％でした。ナイルの赤い荷重ミセルを使用した細胞内輸送研究は、薬物の取り込みの改善と核周囲の薬物局在化を示しました。ミセルは、正常なヒト細胞株WRL-68に対する毒性を最小限に抑え、DOXの細胞取り込みの強化、薬物流出の減少、SKOV3およびDOX耐性SKOV3ヒト卵巣癌細胞株におけるDOX-DNA結合の増加、および無料のドックス。 結論：FA-P407-TPGS-DOXミセルは、選択的抗がん活性の複数の相乗因子、多剤耐性の阻害、および葉酸媒介化された選択的取り込みのために、DOXの標的ナノ薬物送達システムとしての可能性を示します。
BACKGROUND: Doxorubicin (DOX), an anthracycline anticancer antibiotic, is used for treating various types of cancers. However, its use is associated with toxicity to normal cells and development of resistance due to overexpression of drug efflux pumps. Poloxamer 407 (P407) and vitamin E TPGS (D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate, TPGS) are widely used polymers as drug delivery carriers and excipients for enhancing the drug retention times and stability. TPGS reduces multidrug resistance, induces apoptosis, and shows selective anticancer activity against tumor cells. Keeping in view the problems, we designed a mixed micelle system encapsulating DOX comprising TPGS for its selective anticancer activity and P407 conjugated with folic acid (FA) for folate-mediated receptor targeting to cancer cells. METHODS: FA-functionalized P407 was prepared by carbodiimide crosslinker chemistry. P407-TPGS/FA-P407-TPGS-mixed micelles were prepared by thin-film hydration method. Cytotoxicity of blank micelles, DOX, and DOX-loaded micelles was determined by alamarBlue(®) assay. RESULTS: The size of micelles was less than 200 nm with encapsulation efficiency of 85% and 73% for P407-TPGS and FA-P407-TPGS micelles, respectively. Intracellular trafficking study using nile red-loaded micelles indicated improved drug uptake and perinuclear drug localization. The micelles show minimal toxicity to normal human cell line WRL-68, enhanced cellular uptake of DOX, reduced drug efflux, increased DOX-DNA binding in SKOV3 and DOX-resistant SKOV3 human ovarian carcinoma cell lines, and enhanced in vitro cytotoxicity as compared to free DOX. CONCLUSION: FA-P407-TPGS-DOX micelles show potential as a targeted nano-drug delivery system for DOX due to their multiple synergistic factors of selective anticancer activity, inhibition of multidrug resistance, and folate-mediated selective uptake.
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