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胆汁塩輸出ポンプ（BSEP）は、胆汁酸排泄に重要な役割を果たします。BSEP機能の障害は、肝臓損傷を引き起こす可能性があります。胆汁酸も基底外側排出を受けますが、肝外側の排出（CLBL）肝細胞胆汁酸排泄に対する胆道（Clbile）と基底外側の排出（CLBL）のクリアランスの相対的な寄与は決定されていません。本研究では、タウロコール酸（TCA;モデル胆汁酸）の性質は、薬物動態モデリングと組み合わせたヒトおよびラットのサンドイッチ培養肝細胞（SCH）で特徴付けられました。ヒトSCHでは、TCAが優勢（肝臓あたり0.14±0.04 ml/min/min; clbl = 0.042±0.019 ml/min g肝臓あたり0.042±0.019 ml/min）の胆汁排泄がありますが、ClbileとClblはTCA Hepatocellularの排泄にほぼ同等に寄与しました（Clbile =肝臓あたり0.34±0.07 ml/min = 0.26±0.07 ml/min g肝臓）。トログリタゾンは、TCAの取り込み、クラビル、およびCLBLを減少させました。膜小胞アッセイは、主要な代謝物であるトログリタゾン硫酸塩が、大耐動耐性関連タンパク質4の非競争的阻害剤であることが初めて明らかになりました。シミュレーションにより、毛細血管の減少により、ラットSCHよりもヒトの肝臓TCA暴露が大幅に増加することが明らかになりました。両方の種の排泄経路（ClbileおよびClbl）の両方の減少（ClbileおよびClbl）は、両方の種で肝臓TCAを指数関数的に増加させ、1）両方の経路を阻害する薬物が肝毒性のリスクが高い可能性があることを示唆しています。肝毒性1つの経路を阻害する薬物が投与される場合。シミュレーションにより、取り込み阻害の保護的役割が確認され、肝毒性の可能性を評価する際には、胆汁酸取り込みに対する薬物の阻害効果も考慮すべきであることが示唆されています。全体として、現在の研究では、TCAの基底外側排水を正確に特徴付け、肝細胞TCA流出経路の種の違いを明らかにし、複数の輸送経路が損なわれた場合の肝臓胆汁酸曝露の変化に関する洞察を提供しました。
胆汁塩輸出ポンプ（BSEP）は、胆汁酸排泄に重要な役割を果たします。BSEP機能の障害は、肝臓損傷を引き起こす可能性があります。胆汁酸も基底外側排出を受けますが、肝外側の排出（CLBL）肝細胞胆汁酸排泄に対する胆道（Clbile）と基底外側の排出（CLBL）のクリアランスの相対的な寄与は決定されていません。本研究では、タウロコール酸（TCA;モデル胆汁酸）の性質は、薬物動態モデリングと組み合わせたヒトおよびラットのサンドイッチ培養肝細胞（SCH）で特徴付けられました。ヒトSCHでは、TCAが優勢（肝臓あたり0.14±0.04 ml/min/min; clbl = 0.042±0.019 ml/min g肝臓あたり0.042±0.019 ml/min）の胆汁排泄がありますが、ClbileとClblはTCA Hepatocellularの排泄にほぼ同等に寄与しました（Clbile =肝臓あたり0.34±0.07 ml/min = 0.26±0.07 ml/min g肝臓）。トログリタゾンは、TCAの取り込み、クラビル、およびCLBLを減少させました。膜小胞アッセイは、主要な代謝物であるトログリタゾン硫酸塩が、大耐動耐性関連タンパク質4の非競争的阻害剤であることが初めて明らかになりました。シミュレーションにより、毛細血管の減少により、ラットSCHよりもヒトの肝臓TCA暴露が大幅に増加することが明らかになりました。両方の種の排泄経路（ClbileおよびClbl）の両方の減少（ClbileおよびClbl）は、両方の種で肝臓TCAを指数関数的に増加させ、1）両方の経路を阻害する薬物が肝毒性のリスクが高い可能性があることを示唆しています。肝毒性1つの経路を阻害する薬物が投与される場合。シミュレーションにより、取り込み阻害の保護的役割が確認され、肝毒性の可能性を評価する際には、胆汁酸取り込みに対する薬物の阻害効果も考慮すべきであることが示唆されています。全体として、現在の研究では、TCAの基底外側排水を正確に特徴付け、肝細胞TCA流出経路の種の違いを明らかにし、複数の輸送経路が損なわれた場合の肝臓胆汁酸曝露の変化に関する洞察を提供しました。
The bile salt export pump (BSEP) plays an important role in bile acid excretion. Impaired BSEP function may result in liver injury. Bile acids also undergo basolateral efflux, but the relative contributions of biliary (CLBile) versus basolateral efflux (CLBL) clearance to hepatocellular bile acid excretion have not been determined. In the present study, taurocholic acid (TCA; a model bile acid) disposition was characterized in human and rat sandwich-cultured hepatocytes (SCH) combined with pharmacokinetic modeling. In human SCH, biliary excretion of TCA predominated (CLBile = 0.14 ± 0.04 ml/min per g liver; CLBL = 0.042 ± 0.019 ml/min per g liver), whereas CLBile and CLBL contributed approximately equally to TCA hepatocellular excretion in rat SCH (CLBile = 0.34 ± 0.07 ml/min per g liver; CLBL = 0.26 ± 0.07 ml/min per g liver). Troglitazone decreased TCA uptake, CLBile, and CLBL; membrane vesicle assays revealed for the first time that the major metabolite, troglitazone sulfate, was a noncompetitive inhibitor of multidrug resistance-associated protein 4, a basolateral bile acid efflux transporter. Simulations revealed that decreased CLBile led to a greater increase in hepatic TCA exposure in human than in rat SCH. A decrease in both excretory pathways (CLBile and CLBL) exponentially increased hepatic TCA in both species, suggesting that 1) drugs that inhibit both pathways may have a greater risk for hepatotoxicity, and 2) impaired function of an alternate excretory pathway may predispose patients to hepatotoxicity when drugs that inhibit one pathway are administered. Simulations confirmed the protective role of uptake inhibition, suggesting that a drug's inhibitory effects on bile acid uptake also should be considered when evaluating hepatotoxic potential. Overall, the current study precisely characterized basolateral efflux of TCA, revealed species differences in hepatocellular TCA efflux pathways, and provided insights about altered hepatic bile acid exposure when multiple transport pathways are impaired.
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