ファルネソイドX受容体のアゴニストであるGW4064は、小さなヘテロダイマーのパートナー発現を誘導することにより、ヒト肝細胞のCYP3A4発現を抑制します

ファルネソイドX受容体（FXR）は、胆汁酸および脂質恒常性の調節因子として機能し、代謝疾患の有望な治療標的として認識されています。FXRの生物学的機能は、部分的に小さなヘテロダイマーパートナー（SHP）によって媒介されます。リガンド活性化FXRはSHP発現を促進し、SHPは複数の転写因子の活性を抑制します。この研究は、主要な薬物代謝酵素CYP3A4の発現に対するFXR活性化の効果を調査することを目的としています。3-（2,6-ジクロロフェニル）-4-（3'-カルボキシ-2-クロロスチルベン-4-イル）オキシメチル-5-イソプロピルイソキサゾール（GW4064）の効果は、FXRの合成アゴニストであるCYP3A4の発現と活性について、ポリタイプの主要なリアルタイムによる人間のヘパトピットを使用して検査されました。ヒト肝細胞では、GW4064（1μM）の48時間処理により、CYP3A4 mRNA発現が75％減少し、CYP3A4活性が25％減少し、SHP mRNA発現の約3倍の増加が伴いました。HEPG2細胞では、SHPは、妊娠中のX受容体（PXR）、構成的アンドロスタン受容体（CAR）、およびグルココルチコイド受容体によるCYP3A4プロモーターのトランス活性化を抑制しました。興味深いことに、GW4064は、PXRとCARの別の標的遺伝子であるCYP2B6の発現を抑制しませんでした。GW4064 CYP2B6プロモーター活性の強化。結論として、GW4064は、SHP発現のアップレギュレーションとCYP3A4プロモーター活性のその後の抑制により、ヒト肝細胞におけるCYP3A4発現を抑制します。FXRアゴニストとCYP3A4基質を含む臨床的に重要な薬物薬物相互作用が発生する可能性があります。

Farnesoid X receptor (FXR) functions as a regulator of bile acid and lipid homeostasis and is recognized as a promising therapeutic target for metabolic diseases. The biologic function of FXR is mediated in part by a small heterodimer partner (SHP); ligand-activated FXR enhances SHP expression, and SHP in turn represses the activity of multiple transcription factors. This study aimed to investigate the effect of FXR activation on expression of the major drug-metabolizing enzyme CYP3A4. The effects of 3-(2,6-dichlorophenyl)-4-(3'-carboxy-2-chlorostilben-4-yl)oxymethyl-5-isopropylisoxazole (GW4064), a synthetic agonist of FXR, on the expression and activity of CYP3A4 were examined in primary human hepatocytes by using quantitative real-time polymerase chain reaction and S9 phenotyping. In human hepatocytes, treatment of GW4064 (1 μM) for 48 hours resulted in a 75% decrease in CYP3A4 mRNA expression and a 25% decrease in CYP3A4 activity, accompanied by ∼3-fold increase in SHP mRNA expression. In HepG2 cells, SHP repressed transactivation of CYP3A4 promoter by pregnane X receptor (PXR), constitutive androstane receptor (CAR), and glucocorticoid receptor. Interestingly, GW4064 did not repress expression of CYP2B6, another target gene of PXR and CAR; GW4064 enhanced CYP2B6 promoter activity. In conclusion, GW4064 represses CYP3A4 expression in human hepatocytes, potentially through upregulation of SHP expression and subsequent repression of CYP3A4 promoter activity. Clinically significant drug-drug interaction involving FXR agonists and CYP3A4 substrates may occur.