二重特異的抗体の標的選択性の分子基盤への洞察

二重特異的抗体は、2つの異なる標的を結合する能力により、貴重なクラスの治療薬を構成します。デュアルターゲティングは、生物学的有効性を高め、脱出メカニズムを制限し、同じ細胞の表面上の両方の抗原への同時結合によって媒介される強力なアビディ性効果を介してターゲット選択性を高めると考えられています。ただし、ターゲット選択性の程度を調節する要因はよく理解されていません。デュアルターゲティングだけで効率的なターゲット選択性を促進するのに十分ではないことを示し、個々の腕の親和性、全体的なアビディ性、価格によって果たす実質的な役割を報告します。より具体的には、抗CD4 mAb ibalizumabのバリアントとペアになった抗CD70部分で構成されるさまざまな単独の二極性IgGSを、CD4（+）/CD70（+）細胞の選択的枯渇について優先的に結合し、抗抗原の1つを発現する標的抗原の1つだけを発現する標的抗原の1つだけを発現しました。CD4親和性の低下を示すバリアントは、より大きなターゲット選択性を示しましたが、二重特異性分子の全体的な有効性は影響を受けませんでした。

Bispecific antibodies constitute a valuable class of therapeutics owing to their ability to bind 2 distinct targets. Dual targeting is thought to enhance biological efficacy, limit escape mechanisms, and increase target selectivity via a strong avidity effect mediated by concurrent binding to both antigens on the surface of the same cell. However, factors that regulate the extent of target selectivity are not well understood. We show that dual targeting alone is not sufficient to promote efficient target selectivity, and report the substantial roles played by the affinity of the individual arms, overall avidity and valence. More particularly, various monovalent bispecific IgGs composed of an anti-CD70 moiety paired with variants of the anti-CD4 mAb ibalizumab were tested for preferential binding and selective depletion of CD4(+)/CD70(+) T cells over cells expressing only one of the target antigens that resulted from antibody dependent cell-mediated cytotoxicity. Variants exhibiting reduced CD4 affinity showed a greater degree of target selectivity, while the overall efficacy of the bispecific molecule was not affected.