天然抗生物質ネガマイシンの薬物動態

1.ネガマイシンは、細菌のタンパク質合成を阻害することにより抗菌活性を発揮し、感染の動物モデルに有効です。治療目的のためにネガマイシン曝露を最適化するために、臨床前の種におけるその薬物動態が決定されました。2.ネガマイシンは、logd7.4 <-1を持つジペプチド様構造を持ち、Caco-2細胞への浸透性が低く、ラットの低い経口バイオアベイラビリティ、マウス、ラット、犬の10％の低血漿タンパク質結合を引き起こしますおよびヒト血漿。ミクロソームおよび肝細胞のネガマイシン分解率は、前臨床種の低肝固有のクリアランスを予測しました。これは、クリアランスが3.4〜11.5 mL/min/kgの間で変化し、ほぼすべてのネガマイシンが赤色で除去されたin vivoで確認されました。複数の動物種での同様の挙動により、複数のスケーリング方法と生理学的ベースの薬物動態モデリングとシミュレーションを使用して、人間の全身クリアランスと分布の予測が可能になりました。3.投与されたネガマイシンの0.05-0.25％（mol/mol）のみが、ラットと犬の尿からそれぞれ潜在的な反応性代謝物である2-（1-メチルヒドラジニル）酢酸として回収されました。4.要約すると、ネガマイシンは非常に極性分子であり、低プラズマタンパク質結合と低口腔生物学的利用能を備えた尿にゆっくりと排他的に除去されます。その物理化学的特性は、治療目的で最も可能性の高い目的のために、静脈内または筋肉内投与、またはその誘導体を実現します。

1. Negamycin exerts its antimicrobial activity by inhibiting bacterial protein synthesis and is efficacious in animal models of infection. In order to optimize negamycin exposure for therapeutic purposes, its pharmacokinetics in pre-clinical species were determined. 2. Negamycin has a dipeptide-like structure with logD7.4 < -1, causing low permeation into Caco-2 cells, low-oral bioavailability in rats of 6% and low-plasma protein binding of 10% in mouse, rat, dog and human plasma. Negamycin degradation rates in microsomes and hepatocytes predicted low-hepatic intrinsic clearance in pre-clinical species, which was confirmed in vivo where clearance varied between 3.4 and 11.5 mL/min/kg and virtually all negamycin was cleared unchanged renally. The similar behavior in multiple animal species allowed for the prediction of systemic clearance and volume of distribution in humans using multiple-scaling methods and physiological-based pharmacokinetic modeling and simulation. 3. Only 0.05-0.25% (mol/mol) of administered negamycin was recovered as 2-(1-methylhydrazinyl)acetic acid, a potential reactive metabolite, from rat and dog urine, respectively. 4. In summary, negamycin is a very polar molecule with low-plasma protein binding and low-oral bioavailability that is slowly and exclusively cleared into the urine. Its physicochemical properties make intravenous or intramuscular administration, or a derivative thereof, for therapeutic purposes most likely.